Начал свою политическую карьеру в рядах Христианско-социальной народной партии, в 1966—1972 был секретарём её фракции, а в 1972 стал государственным секретарём по социальной и культурной политике. С 1974 Сантер стал депутатом Европейского парламента, в 1975—1977 занимая пост его вице-председателя. В 1974—1982 он был председателем ХСНП, а в 1979 после победы её на парламентских выборах стал министром финансов. В 1984 с отставкой Пьера Вернера Сантер стал новым премьер-министром страны, до 1989 оставаясь также министром финансов. В 1995 Сантер оставил пост премьер-министра, чтобы стать председателем Европейской комиссии. Его кандидатура стала компромиссной. На этом посту он осуществлял подготовку к ведению евро. В 1999 после публикации доклада независимых депутатов о развитии коррупции в комиссии Сантер ушёл в отставку и был до 2004 депутатом Европейского парламента.