Родился в семье чешского социал-демократа Ладислава Запотоцкого (1852—1916). В 1900—1921 являлся членом Чехословацкой социал-демократической рабочей партии (ЧСДРП), сторонник левого крыла. В 1921 был одним из основателей (наряду с К. Готвальдом) Коммунистической партии Чехословакии, избран членом её ЦК. В 1922—1929 занимал пост секретаря ЦК партии. Член Политбюро (с 1954 Президиума) ЦК КПЧ в 1929—1939 и с 1945. Кандидат в члены Исполкома Коминтерна с 1935 (в 1928—1937 член Исполкома Профинтерна).
Во время Второй мировой войны был арестован и направлен в лагерь Заксенхаузен, где занимал должность капо. После войны правительство Нидерландов требовало выдачи Запотоцкого по обвинению в соучастии в смерти некоторых заключённых.
В послевоенной Чехословакии вместе с 1-м секретарём ЦК КПЧ Клементом Готвальдом проводил репрессии и показательные процессы (в частности, над Р. Сланским и другими деятелями коммунистического движения). После смерти Готвальда вступил в должность президента страны. При нём был продолжен жёсткий курс Готвальда, полной реабилитации репрессированных не последовало, продолжались новые репрессии (в частности, в 1954 году был осуждён Г. Гусак), хотя режим Запотоцкого отличался отказом от показательных процессов.