Василий Леонтьев вырос в Петрограде в семье профессора экономических наук Василия Васильевича Леонтьева и его жены Златы Бенционовны (впоследствии Евгении Борисовны) Бекер.
В 1925 году завершил изучение философии и социологии в Ленинградском университете. Позже Леонтьев изучал экономические науки в Берлине и за диссертацию «Круговорот экономики» получил докторскую степень. Затем в течение нескольких лет (с годичным перерывом из-за поездки в Китай) работал в институте мировой экономики города Киль.
В 1928 году Леонтьев получил официальное приглашение приехать в Китай в качестве советника министра железных дорог. Перед ним была поставлена задача расчета оптимального варианта системы путей сообщения и грузоперевозок Китая.
В 1931 году Василий Леонтьев перебрался в Америку и стал сотрудником Уэсли Митчелла — директора Национального бюро экономических исследований. Впоследствии прошёл тестирование и стал преподавателем Гарвардского и Нью-Йоркского университетов, создателем и руководителем американского Института экономического анализа, являлся консультантом ООН.
В 1932 году Леонтьев женился на американской гражданке и в следующем году сам получил гражданство США.
После начала Второй мировой войны работал консультантом по экономическому планированию для военно-воздушных сил США. Под его руководством была построена матрица «затраты-выпуск» для экономики Германии. Матрица служила основой для выбора целей ВВС.
1954 — президент Эконометрического общества.
1970 — президент Американской экономической ассоциации.
Доктор honoris causa Брюссельского (1961), Парижского (1972) и Ленинградского (1990) университетов. Офицер ордена Почётного легиона (Франция, 1968), награждён орденами Восходящего солнца (Япония, 1984) и Искусств и литературы (Франция, 1985). Лауреат премии Б. Хармса (1970) и Нобелевской премии (1973) «за развитие метода „затраты — выпуск“ и его применение к важным экономическим проблемам». С 2005 действует Сервер Василия Леонтьева
Жена (с 1932 года) — Эстел (Эстелла) Маркс (Estelle Marks, 1908—2005), поэтесса, автор наиболее полной биографии семьи Леонтьевых «Геня и Василий» (Zephyr Press, Sommerville, Массачусетс, 1987). Дочь — Светлана Альперс (род. 1936), известный искусствовед, профессор университета в Беркли (Калифорния).
Леонтьев разработал анализ «затраты-выпуск», за что в 1973 получил Нобелевскую премию. В честь Леонтьева назван ряд экономических явлений — например, модель Леонтьева и парадокс Леонтьева.
Парусный спорт