Сын сподвижника Петра I Григория Дмитриевича Юсупова (1676—1730) и его супруги Анны Никитичны Львовой, урождённой Акинфовой. Приходился праправнуком Юсуфу, ногайскому мурзе (ум. 1555). У последнего было три сына: Юнус, Ибрагим и Эль.
В 1717 году для получения образования вместе с двадцатью другими юношами из богатых семей отправлен Петром I во Францию. Обучался в Тулонском училище гардемаринов, но прославился на гражданской службе. По возвращении в Россию принимал участие в реформах правительственного аппарата, проводимых Петром I. Губернатор Москвы в царствование Анны Иоанновны и Иоанна Антоновича.
При Елизавете I — Президент Государственной Коммерц-коллегии, генеральный директор Ладожского канала, сенатор, главный директор Сухопутного кадетского корпуса.
Владелец крупнейшей суконной фабрики в Российской империи, которая снабжала своей продукцией почти всю русскую армию.
В 1751 году Борис Григорьевич награждён орденом Андрея Первозванного.
Похоронен в Лазаревской церкви Александро-Невского монастыря в Санкт-Петербурге.
Князь Борис Григорьевич был женат на Ирине Михайловне Зиновьевой. Супруги имели 5 детей:
Николай Борисович (1751—1831) — дед Николая Борисовича Юсупова (1827/31 — 1891), отца Зинаиды Николаевны Юсуповой.