Был активным участником первой группы кибернетиков «Проект человек-машина», неофициально созданной в ходе конференции в Нью-Йорке на тему «Встреча по церебральному заторможению» (Cerebral Inhibition Meeting) (1942). Почетный председатель всех десяти конференций, проходивших с 1946 по 1953 с участием членов группы кибернетиков (всего около 20 человек). Маккалок был профессором психиатрии и физиологии в университете штата Иллинойс и занимал ответственную должность в Исследовательской лаборатории электроники Массачусетского технологического института.
Вместе с молодым исследователем Уолтером Питтсом заложил базу для последующего развития нейротехнологий. Его принципиально новые теоретические обоснования превратили язык психологии в конструктивное средство описания машины и машинного интеллекта. Одним из способов решения подобных задач было выбрано математическое моделирование человеческого мозга, для чего потребовалось разработать теорию деятельности головного мозга. Автор гипотезы (вместе с Питтсом), согласно которой нейроны упрощенно рассматривались устройством, оперирующим двоичными числами. Заслуга Маккалока и Питтса состоит в том, что их сеть из электронных «нейронов» теоретически могла выполнять числовые или логические операции любой сложности. Маккалок много лет занимался искусственным интеллектом и сумел найти общий язык с мировой общественностью в вопросе о том, каким образом машины могли бы применять понятия логики и абстракции в процессе самообучения и самосовершенствования. Специалист по гносеологическим проблемам искусственного интеллекта.
Приоритет Маккалока подтверждается публикацией таких статей как A logical calculus of the ideas immanent in nervous activity (1943), но после разрыва с Н. Винером оказывается вне магистральных исследований кибернетики. При значительном вкладе в мировую науку сегодня Маккалок известен в меньшей степени по сравнению с Норбертом Винером, Артуро Розенблютом и Джулианом Бигелоу.