Уильям Мэйпотер родился в 1965 году в городе Луисвилл, штат Кентукки. Уильям — сын Луизы и Уильяма Мэйпотера-старшего. Имеет двух сестёр — Кэтрин и Эми, обе родились в Луисвилле. Он также является двоюродным братом актёра Тома Круза (их отцы — братья). Отец Уильяма был юристом и судьей в Луисвилле, между 1967-м и 1970-м годом, но умер 22 июня 2006 года от рака легких. Уильям Мэйпотер окончил Нотр-Дамский Университет, а затем преподавал в Высшей школе в Восточном Лос-Анджелесе в течение трёх лет, прежде чем стать актёром.
Первый фильм, в котором снялся Уильям — «Рождённый четвёртого июля». Там он сыграл небольшую роль вьетнамского солдата. Самые известные работы актёра, фильмы: «Миссия невыполнима 2» (2000), «Проклятие» (2004), «Спроси у пыли» (2006) и «Башни-близнецы» (2006). Он играл эпизодические роли в телесериалах «Морская полиция: спецотдел», «C.S.I.: Майами», «Мыслить как преступник», «Побег» и другие. А с 2004 года играл Итана Рома в телесериале «Остаться в живых».