Уильям Кларк родился в округе Каролайн в английской колонии Виргиния, девятый из десяти детей Джона и Энн Роджерс Кларк. Семья принадлежала к англиканской церкви, владела несколькими поместьями и рабами. Старший брат, Джордж Роджерс Кларк, был героем войны за независимость США.
Кларк не получил никакого формального образования, но, как это было тогда принято, обучался дома. После войны за независимость вся семья вместе с рабами, вслед за двумя старшими сыновьями, переехала в Кентукки, в тот момент ещё не ставшим штатом США. Кларк прибыл в Кентукки в марте 1785 года, сначала по земле, затем на корабле по реке Огайо. Семья поселилась на плантации около Луисвилла, где Кларк прожил до 1803 года.
После окончания Войны за независимость Кентукки был задействован в войне с индейцами к северу от реки Огайо. В 1789 году Кларк записался в добровольную милицию под началом майора Джона Хардина. Предполагалось, что отряд Хардина нападёт на индейцев веа, живших на реке Уобаш, однако по ошибке напало на лагерь мирных индейцев шауни и убив несколько человек, включая женщин и детей.
В 1790 году губернатор Северо-Западной территории назначил Кларка капитаном милиции Кларксвилла (ныне штат Огайо, город назван в честь брата Кларка). Чем Кларк в точности занимался на этом посту, неизвестно, но предположительно он много путешествовал по Среднему Западу и на юг до Нового Орлеана. С 1791 года он служил в Легионе Соединённых Штатов, в частности, отличился в 1794 году в Битве поваленных деревьев, возглавив отряд, зашедший в тыл канадской и индейской армии. 1 июля 1796 года он вышел в отставку.
В 1804—1806 годах Кларк вместе с Мэриуэзером Льюисом возглавил первую в истории экспедицию, вышедшую по земле к Тихому океану. Экспедиция сейчас известна как экспедиция Льюиса и Кларка. Целью её было исследование и описание возможностей Луизианской покупки, огромной территории, в 1803 году проданной Францией США. Даже точные границы территории были неизвестны. Для организации экспедиции президент США Томас Джефферсон назначил Льюиса, а Льюис назначил Кларка соорганизатором. Формально Кларк подчинялся Льюису, но реально выполнял независимую функцию одного из организаторов экспедиции, отвечавшим за составление карт, пополнение запасов экспедиции и охоту.
Льюис и Кларк встретились в Сент-Чарльзе (ныне штат Миссури), и экспедиция проследовала вверх вдоль реки Миссури, затем пересекли Скалистые горы и сплавились в бассейне реки Колумбия к океану, после чего вернулись обратно, достигнув Сент-Луиса 23 сентября 1806 года. Полный отчёт об экспедиции был опубликован в 1814 году. Экспедиция имела огромное значение для понимания географии Северной Америки — так, до неё было неизвестно о существовании Скалистых гор, для изучения природных ресурсов Северной Америки и для установления союзнических отношений с индейцами.
После возвращения в 1807 году Кларк был назначен президентом Джефферсоном бригадным генералом милиции Территории Луизиана. Кларк выполнял функцию представителя правительства Территории по отношениям с индейцами. Его бюро находилось в столице территории, Сент-Луисе. Кларк активно участвовал в Англо-американской войне 1812 года, действие которой разворачивалось в верхнем течении Миссисипи.
В 1813 году Кларк был назначен губернатором Территории Миссури, как после 1812 года называлась Территория Луизиана, и стал её вторым и последним губернатором. Его назначение было подтверждено в 1816 и 1820 годах. В 1821 году юго-восток территории вошёл в состав США как штат Миссури, и губернатором штата был избран Александр МакНейр. Кларк участвовал в выборах и проиграл. В 1822 году он был назначен Суперинтендантом по делам индейцев и занимал эту должность до своей смерти в 1838 году. Кларк умер и похоронен в Сент-Луисе.
Уильям Кларк женился на Джулии Хэнкок 5 января 1808 года в Вирджинии. От неё имел пять детей: Мериуэзер (назван в честь Льюиса, 1809–1881); Уильям Престон (1811–1840); Мэри Маргарет (1814–1821); Джордж Роджерс Хэнкок (1816–1858), Джон Джулиус (1818–1831). После смерти Джулии в 1820 году женился на её сестре, Хэрриет Кеннерли Рэдфорд, и имел от неё трёх детей: Джефферсон Кирни (1824–1900); Эдмунд (1826–1827); Хэрриет (умерла в детстве). Его вторая жена умерла в 1831 году.
В честь Кларка назван род Кларкия растений семейства кипрейных, а также три вида животных: форель Oncorhynchus clarki, американская кедровка (Nucifraga columbiana) и поганка Кларка (Aechmophorus clarkii). В пяти штатах есть округа, названные в его честь: Айдахо, Арканзас, Вашингтон, Миссури и Монтана. В его честь названа реки Кларкс в западном Кентукки, Кларк-Форк в Айдахо и Монтане, а также Кларкс-Форк-Йеллоустоун в Монтане и Вайоминге.