Уильям Генри Сьюард родился в 1801 году, в Нью-Йорке. Он окончил юридический факультет Юнион-колледжа в 1820 года. В течение 11 лет был адвокатом, после чего занялся политикой. В 1831 году Сьюард был избран сенатором штата Нью-Йорк, затем стал его губернатором (1839—1842). В 1849 году избран в Сенат США от штата Нью-Йорк. По своим взглядам Сьюард сначала принадлежал к Вигам, а в 1855 году примкнул к республиканцам.
В 1860 году Сьюард соперничал с Авраамом Линкольном за президентский пост. После победы Линкольн, умевший объединять усилия людей разных взглядов ради достижения общей цели, предложил Уильяму Сьюарду пост государственного секретаря. Сьюард согласился и был назначен 5 марта 1861 года.
Уильям Сьюард на посту госсекретаря пытался контролировать внешнюю политику США, но полной свободы Линкольн ему не предоставлял, также занимаясь руководством дипломатической деятельности государства. Сьюард поначалу недолюбливал и недооценивал президента, однако после нескольких лет совместной работы они начали уважать друг друга и превратились в друзей.
Сьюард придерживался антианглийских и экспансионистских настроений. Он считал своим политическим учителем шестого президента США Джона Адамса и разделял его планы по оформлению единства Северной Америки.
В ходе борьбы за президентское кресло Сьюард выступил с речью, в которой утверждал, что латиноамериканцы, англичане и русские своей деятельностью на Американском континенте лишь закладывают основы для будущих Соединённых Штатов Америки со столицей в городе Мехико.
В ночь убийства Линкольна (14 апреля 1865 года) на Сьюарда тоже было совершенно покушение. Льюис Пауэлл проник в дом государственного секретаря, ворвался в спальню и нанёс несколько ножевых ранений Сьюарду и его старшему сыну Фредерику, пришедшему отцу на выручку. После убийства шестнадцатого президента США Сьюард сохранил свой пост в администрации Эндрю Джонсона.
Сьюарду довелось присоединить к Соединённым Штатам Русскую Америку. Современники недооценили покупку 1 518 800 квадратных километров (586 412 квадратных миль) земли за 7 200 000 долларов (то есть 4,94 доллара за квадратный километр). Госсекретарь и президент Эндрю Джонсон подвергались критике прессы. В настоящее время Аляска в последний понедельник марта празднует День Сьюарда.
После своей отставки 5 марта 1869 года Уильям Генри Сьюард удалился в своё имение в Оберне, где и скончался 10 октября 1872 года. В честь него названы город и полуостров.