Родился в городке Салем в южном Иллинойсе в семье юриста и политика Сайласа Брайнана и Мэри Энн Брайан. В 1866 семья переехала на 520-акровую (2,1 квадратных километра) ферму к северу от Салема, где и провел детство Уильям Брайан. Родитель Уильяма были глубоко религиозны, отец принадлежал к баптистской а мать к методистской церкви.
До 10 лет Уильям Брайан учился дома. В 1874 он был оправлен в школу Whipple Academy в Джексонвилле. После окончания школы он поступил в колледж Иллинойса, где изучал классику, и окончил колледж лучшим учеником в 1881. Во время учёбы он был членом литературного общества Сигма Пи. После окончания колледжа он отправился в Чикаго для изучения права. В 1884 женился на Мэй Бёрд.
В 1883—1887 Брайан занимался юридической практикой в Джексонвилле, а затем переехал в новый городок Линкольн в Небраске. В 1890 году Брайан был выбран в Конгресс США от демократической партии.
В 1896 Брайан баллотировался на пост президента США. В это время ему было всего 36 лет и он был самым молодым кандидатом на пост президента за всю историю. Во время избирательной кампании Брайан выступал против золотого стандарта, выступая за биметаллизм и широкое использование серебряных денег, что обеспечило ему популярность среди фермеров, мелкой и средней буржуазии. Кроме демократической партии его поддерживала популистская партия и серебряная республиканская партия (фракция сторонников серебряных денег, отколовшаяся от республиканской партии). Однако выборы Брайан проиграл республиканцу Уильяму Маккинли с соотношением 176 против 271 голосов выборщиков.
Брайан выступал в поддержку войны против Испании, но после её окончания выступал против аннексии Филиппин.
В 1900 и 1908 Брайан снова безуспешно баллотировался на пост президента США. Будучи хорошим оратором, Брайан во время выборов совершал большие поездки по Америке, каждый день говоря по несколько часов перед народом в течение многих недель. За свою жизнь Брайан произнес тысячи речей.
В 1913 году, когда президентом при поддержке Брайана был избран демократ Вудро Вильсон, Брайан был назначен Вильсоном государственным секретарём США. Русским послом Ю. П. Бахметевым дипломатическое искусство Брайана оценивалось невысоко:
Накануне первой мировой войны Брайан выдвинул план разрешения международных конфликтов путём арбитража. Брайан заключил 28 договоров с различными странами, по которым в случае возникновения конфликта между этой страной и США конфликт должен был решаться путём арбитража. «Пацифизм» Брайана вступил в противоречие с антигерманской позицией США и привёл к его отставке в 1915.
Брайан поддерживал введение Сухого закона. Другой сферой деятельность Брайана было противодействие преподаванию Теории эволюции. Брайан выступал в качестве обвинителя на Обезьяньем процессе.