Родился в городе Окмалги, штат Оклахома. Чистокровный индеец из народа криков, Уилл Сэмпсон был ковбоем, наездником родео и живописцем, со временем стал признанным духовным лидером национального движения коренных американцев. Кинокарьеру начал, когда ему было за сорок, дебютировав в роли Вождя Бромдена (фильм М. Формана «Пролетая над гнездом кукушки»). В оставшиеся 12 лет жизни актёр снялся ещё почти в 30 фильмах и телесериалах, некоторые из которых также получили престижные премии.
В последние десять лет жизни У. Сэмпсон страдал склеродермой ( Системная склеродермия ), приведшей к серьёзным проблемам с сердцем и лёгкими. Полтора месяца спустя операции по пересадке этих органов Уилл Сэмпсон скончался 3 июня 1987 года в городе Хьюстон, штат Техас. Актёр похоронен на индейском кладбище «Грэйвс-Крик» в Оклахоме.
Как живописец Уилл Сэмпсон неоднократно был удостоен наград и почётных званий на конкурсах и художественных выставках в шт. Оклахома.
В 1980 году Сэмпсон был номинирован как лучший иностранный актёр на канадскую премию «Гений» за исполнение заглавной роли в фильме «Fish Hawk» (эта картина под русским названием «Индеец Ястреб» в 1979 году стала участницей конкурсной программы Московского международного кинофестиваля).
Память Уилла Сэмпсона была увековечена различными индейскими правительственными и общественными организациями (официальное присвоение имени Уилла Сэмпсона трассе в штате Оклахома, медальон на Аллее Славы в городе Талса, посмертно присвоенные награды за вклад в развитие культуры индейцев США и пр.).