Родился в еврейской музыкальной семье российского происхождения. Его дед — пианист и педагог Юлий Давыдович Исерлис, отец — пианист Георгий Юльевич Иссерлис, обе сестры (Рэйчел и Аннет) — скрипачки.
Он учился в Оберлинской консерватории (США) у Ричарда Капусински, сложился под воздействием Даниила Шафрана.
В репертуаре Иссерлиса – произведения европейской классики, сочинения романтиков (Шуман, Бетховен, Брамс, Дворжак). В 2007 он записал виолончельные сюиты Баха, получил за это премию фирмы «Граммофон».
Выступал вместе с Табеей Циммерман и Джошуа Беллом.
Орден Британской империи (1998). Премия Роберта Шумана (2000).