Его мать Элен Баскин утверждала, что он родился в январе 1928 года, но позднее Листон в качестве своей даты рождения начал указывать 8 мая 1932 года.
Отцом Листона был испольщик Тоуб Листон, работавший на плантации Морледж в Джонсон-Тауншипе, округ Сент-Фрэнсис, штат Арканзас. Сонни был 24-м ребенком в семье из 25 детей и в детстве часто подвергался избиениям. В 13 лет он бежал от отца и автостопом добрался до Сент-Луиса, где проживали его мать и двоюродные братья.
Будучи подростком, был приговорен к тюремному заключению за участие в ограблении бензоколонки. Его талант боксера обнаружил католический священник, по ходатайству которого в ночь Хеллоуина 1952 года Листон был условно-досрочно освобожден. За время своей краткой любительской карьеры, продлившейся менее года, победил в нескольких турнирах, в том числе в турнире «Золотые перчатки». Одной из его жертв был олимпийский чемпион в тяжелом весе Эд Сандерс.
2 сентября 1953 года состоялся дебют Листона в качестве профессионала. Бой проходил в Сент-Луисе, где Листон провел первые пять поединков. Соперник Листона Дон Смит был нокаутирован в первом раунде.
При росте в 186 см обладал непропорционально длинными руками (размах — 213 см, что уступает лишь нескольким чемпионам). Также имел самые большие кулаки среди тяжеловесов (38 см; этот рекорд продержался до появления на ринге Николая Валуева). По причине более развитых мышц левой руки и сокрушительного джеба было широко распространено мнение, что Листон — левша (использующий при этом классическую праворукую стойку).
Следующий бой Листона с Джоном Саммерлином проходил в Детройте и транслировался по национальному телевидению. Он был восьмираундовым и закончился победой Листона по очкам. Позже Листон выиграл у Саммерлина матч-реванш, но 7 сентября 1954 года он потерпел свое первое поражение в схватке с джорнименом Марти Маршаллом. С самого начала Маршалл откровенно бегал от Листона по рингу, пока в третьем раунде тот не зашелся в хохоте — в тот же момент Маршалл подскочил к нему и нанес удар, от которого челюсть Листона треснула. Несмотря на боль, Листон провел все восемь раундов, но в итоге проиграл по очкам.
В 1955 году выиграл шесть боев, из них пять — нокаутом, в том числе матч-реванш с Маршаллом, завершившийся в шестом раунде. В 1956 году одержал победу по очкам в третьей десятираундовой встрече с Маршаллом, а в мае того же года был арестован за избиение офицера полиции. Был приговорен к девяти месяцам тюрьмы и через шесть месяцев условно-досрочно освобожден с запретом на проведение матчей в течение года.
В 1958 году, вернувшись в бокс, одержал восемь побед. 1959 год стал для Листона удачным — он нокаутировал всех четырех соперников, в том числе Майка Де Джона в шестом, Кливленда Уильямса в третьем и Нино Вальдеса также в третьем раунде. Несмотря на неуклонное продвижение Листона в рейтинге, он никак не мог добиться встречи с чемпионом мира Флойдом Паттерсоном — чье окружение активно распространяло слухи о связи Листона с мафией.
В 1960 году победил в пяти схватках, в том числе в матче-реванше с Уильямсом, который длился всего два раунда. Также нокаутировал Роя Харриса (в первом раунде) и Зору Фолли (в третьем раунде). Эдди Мэчен продержался все 12 раундов и оказался первым, кого Листон удостоил тенью сочувствия, снисходительно потрепав по плечу после боя.
В 1962 году наконец-то подписал контракт о поединке с Паттерсоном в Нью-Йорке, однако нью-йоркская боксерская комиссия, сославшись на судимости Листона, запретила проведение матча. В результате бой был перенесен в чикагский Комиски-Парк. Листон и Паттерсон встретились 25 сентября, и Листон стал чемпионом мира, нокаутировав Паттерсона в первом раунде.
Победа, однако, не прибавила Листону популярности, и он был сильно расстроен тем, что по возвращении в Филадельфию репортеры и фанаты не встречали его в аэропорту.
Паттерсон и Листон условились о матче-реванше, состоявшемся 22 июля 1963 года в Лас-Вегасе. Этот бой длился на две секунды дольше их первого боя и вновь закончился нокаутом Паттерсона в первом раунде.
В следующий раз вышел на ринг лишь 25 февраля 1964 года в Майами против Кассиуса Клея, считаясь фаворитом (ставки на Листона равнялись 8 к 1). Перед началом седьмого раунда Листон поверг публику в шок, отказавшись выйти из своего угла и заявив, что он повредил плечо. Тем самым титул чемпиона перешел к Клею. Ходили слухи, будто Листон понял, что проиграет, а никакой травмы не было.
25 мая 1965 года состоялся матч-реванш против Клея, к тому времени сменившего имя на Мохаммед Али. Местом встречи должен был стать Бостон, но за неделю до боя Али был госпитализирован с грыжей. Матч был перенесен в Льюистон, штат Мэн.
На второй минуте боя Али отправил соперника на настил. Удар был без размаха и казался несильным. Однако Листон неуклюже упал на спину, распластавшись на ковре, а торжествующий Али заорал: «Встань, ублюдок, встань и дерись!».
На ринге начало твориться нечто невообразимое. Несколько зрителей перелезли через канаты, осыпая поверженного Листона проклятиями. Орал не отходя и Али, и рефери Джерси Джо Уолкотт не мог открыть счет, а окончательно раздавленный Листон даже не пытался подняться.
Уолкотт наконец-то затолкал Али в угол. Листон нехотя поднялся, и бойцы возобновили схватку. В тот же момент Нат Флейшер, редактор журнала «Ринг», размахивая секундомером, закричал, что Листон пробыл на полу 17 секунд. Вконец ошалевший, Уолкотт бросил дерущихся боксеров и пошел объясняться с Флейшером, хотя тот не имел ни малейшего права влиять на события на ринге.
Теперь уже публика потешалась. Рефери о чем-то горячо толковал с редактором, а бесхозные Али и Листон молотили друг друга. Наконец, Уолкотт вернулся, встал между боксерами и объявил о поражении Листона.
Фото нокдауна этого боя является одной из наиболее тиражируемых в истории прессы, и было помещено на обложку специального выпуска журнала «Спортс иллюстрэйтед» «Величайшие спортивные фото века».
После второго поражения от Али Листон устроил себе год отдыха. В 1966-67 годах, взяв в промоутеры бывшего чемпиона мира в тяжелом весе Ингемара Юханссона, выиграл нокаутом четыре боя в Швеции — в том числе встречу с Эймосом Джонсоном, год назад победившим англичанина Генри Купера. В 1968 году были выиграны семь боев нокаутом (один из них состоялся в Мексике) — среди поверженных оказался молодой перспективный Генри Кларк, занимавший в тот момент пятую позицию в рейтинге и нокаутированный в седьмом раунде. Этот бой показывался по Эй-би-си и был первым матчем Листона после поражения от Али, транслировавшимся в Америке.
В 1969 году записал в свой актив три победы, в том числе десятираундовый бой с Билли Джойнером в Сент-Луисе, выигранный по очкам. В декабре в Лас-Вегасе состоялась встреча с Леотисом Мартином. Листон, доминировавший на ринге все время поединка, в девятом раунде был послан в нокаут. Но если Мартин после этого матча завершил карьеру из-за отслоения сетчатки, то Листон в июне 1970 года выиграл техническим нокаутом бой против Чака Вепнера.
Вскоре начал переговоры о проведении в Питтсбурге боя с Джорджем Чувало. 5 января 1971 года жена Листона обнаружила его мертвым в их лас-вегасском доме. Согласно заключению экспертов смерть наступила за 6-8 дней до этого, и официальной датой смерти Листона считается 30 декабря. Полицейское расследование не выявило никаких признаков насильственной смерти.
Причина смерти Листона остается загадкой. Согласно протоколу осмотра, на правой руке Листона имелись следы уколов, рядом с телом лежал шприц, а на кухне находились пакетики с героином. На основании этого официальной версией причины смерти стала передозировка героина. Однако вскрытие показало, что уровень морфина и кодеина в крови Листона слишком мал для передозировки.
Некоторые, однако, считали, что полицейское расследование скрыло часть деталей, и истинная причина смерти Листона не установлена. В подтверждение этого приводится факт наличия у Листона фобии в отношении игл (после победы над Паттерсоном планировался тур показательных выступлений Листона в Европе, но он отказался от них, узнав о необходимости прививок перед поездкой за рубеж). Жена Листона также сообщила, что ее муж, простужаясь, отказывался от основных медицинских процедур из-за своей неприязни к иглам. Это, в сочетании с тем фактом, что Листон никогда не был замечен в употреблении наркотиков, породило слухи об убийстве Листона его знакомыми из организованной преступности.
Кроме того, властям не удалось найти никаких других принадлежностей для инъекций наркотиков, позволяющих допустить передозировку — как, например, ложку со следами героина или жгут для пережатия вены. Это только прибавляло таинственности вокруг его смерти.
Один из друзей Листона сообщил, что за несколько недель до смерти Листон попал в аварию. С незначительными травмами он был отправлен в больницу, где его лечили внутривенными препаратами. Эти-то уколы, видимо, и были приняты за следы принятия Листоном героина.
Листон похоронен на кладбище Пэрэдайз-Мемориал-Гарден в Лас-Вегасе. Эпитафия на надгробии состоит всего из одного слова — «Человек».
В списке 100 лучших панчеров всех времен по версии журнала «Ринг» Листон занял 15-е место.