Родился в городе Москве в семье евреев, которые были гражданами Турции. После рождения сына семья уехала во Францию, где он обучался инженерному делу в Центральной школе (Ecole Centrale) в Париже, затем эмигрировал в США в 1905.
В 1907 он получил тяжёлую производственную травму (он потерял обе руки) и занялся чистой математикой. С 1924 сотрудник Принстонского университета. Основные работы были сделаны Лефшецом в области алгебраической геометрии и особенно в топологии, где он ввёл понятие сингулярных гомологий, двойственности Лефшеца, общую теорию пересечения циклов в многообразиях (вместе с Х. Хопфом) и доказал знаменитую теорему о неподвижной точке, обобщающую классический результат Брауэра. Позднее, вернувшись к работе после выхода на пенсию после запуска первого советского искусственного спутника в 1957 Лефшец вместе с сотрудниками организуют большую и плодотворную работу в теории нелинейных обыкновенных дифференциальных уравнений.
Его учениками были Джон Маккарти, Н.Стинрод и Черн Шиинг-Шен.