Родился в семье Удо и Рийны Каллас (девичья фамилия Альвер). Дед, известный адвокат Эдуард Альвер был первым начальником полиции Эстонской республики, а также начальником Кайтселийта. Сийм Каллас родственник Бетти Альвер. Бабушка Калласа из остзейских немцев.
В 1967 году закончил таллинскую 22-ю среднюю школу, а в 1972 году — с отличием Тартуский государственный университет по специальности финансы и кредит. В 1973—1975 гг. учился в аспирантуре по той же специальности и защитил кандидатскую диссертацию.
Во время перестройки Каллас стал одним из авторов идеи «хозрасчётной Эстонии» (эст. Isemajandav Eesti, сокр. IME).
В 1991—1995 гг., будучи президентом Банка Эстонии, он работал также на четверти ставки доцента в Тартуском университете.
В 1972—1990 гг. состоял в КПСС. В 1994 году занялся политикой, основал Партию реформ. В то же время президент Леннарт Мери выдвинул его кандидатуру в премьер-министры, однако она не собрала в парламенте минимального количества голосов для формирования правительства. На состоявшихся в марте 1995 года парламентских выборах новая партия выступила успешно и стала одним из участников правительственной коалиции. Сийм Каллас получил кресло министра иностранных дел. В последующих правительствах он был министром финансов (1999—2002) и премьер-министром (2002-2003). Был заместителем президента Либерального Интернационала.
После отставки с поста премьер-министра Каллас был депутатом эстонского парламента, пока не стал 1 мая 2004 года поверенным Европейского союза по экономике и финансам при Педро Солбес Мира и затем Хоакине Алмуниа.
Каллас признан либералом в вопросах экономики такими изданиями, как Wall Street Journal и Frankfurter Allgemeine Zeitung.
12 августа 2004 года Европейский парламент назначил его комиссаром Европейской комиссии по администрированию, аудиту и борьбе с мошенничеством. Одновременно Каллас стал одним из вице-президентов Европейской комиссии.
Женат, имеет сына и дочь.