Наряду с такими поэтами как Сильвестр Медведев, Карион (Истомин), Феофан Прокопович, Мардарий Хоныков и Антиох Кантемир, считается одним из ранних представителей русскоязычной силлабической поэзии до эпохи Тредиаковского и Ломоносова.
По мнению исследователя истории русской богословской мысли и культуры протоиерея Георгия Флоровского, «довольно заурядный западно-русский начётчик, или книжник, но очень ловкий, изворотливый, и спорый в делах житейских, сумевший высоко и твёрдо стать в озадаченном Московском обществе <…> как пиита и виршеслагатель, как учёный человек для всяких поручений».
Родился в 1629 году в Полоцке, который в то время входил в Великое княжество Литовское в составе Речи Посполитой.
Учился в Киево-Могилянской коллегии, где был учеником Лазаря Барановича (с 1657 года епископа Черниговского), с которым остался близок на всю жизнь.
Возможно, во время обучения в Виленской иезуитской академии в первой половине 1650-ых годов С. Полоцкий вступил в греко-католический орден святого Василия Великого. Сам он себя именовал как «[…] Simeonis Piotrowskj Sitnianowicz hieromonachi Polocensis Ordinis Sancti Basilii Magni»).
Около 1656 года С. Полоцкий вернулся в Полоцк, принял православное монашество и стал дидаскалом православной братской школы в Полоцке. При посещении этого города в 1656 Алексеем Михайловичем, Симеону удалось лично поднести царю приветственные «Метры» своего сочинения.
В 1664 он отправился в Москву, чтобы забрать вещи умершего там архимандрита Игнатия (Иевлевича); однако, в родной Полоцк не вернулся. Царь поручил ему обучать молодых подьячих Приказа тайных дел, назначив местом обучения Спасский монастырь за Иконным рядом.
В 1665 Симеон поднёс царю «благоприветствование о новодарованном сыне». В то же время он активно участвовал в подготовке, а затем и проведении Московского собора по низложению патриарха Никона и был переводчиком при Паисии Лигариде.
По уполномочию Восточных Патриархов, приехавших в Москву по делу Никона в ноябре 1666, Симеон произнёс перед царём орацию о необходимости «взыскати премудрости», то есть повысить уровень образования в Московском государстве.
В 1667 назначен придворным поэтом и воспитателем детей царя Алексея Михайловича. Был учителем у Фёдора Алексеевича, благодаря чему тот получил отличное образование, знал латынь и польский, писал стихи. С. Полоцкий составлял речи царя, писал торжественные объявления. Ему было поручено «соорудить» Деяния Соборов 1666—1667 годов; переводил полемические трактаты Паисия Лигарида.
По поручению Собора 1666 года составил опровержение челобитных Лазаря и Никиты. В конце 1667 года сочинение было напечатано от имени царя и Собора под заглавием: «Жезл правления на правительство мысленного стада православно-российской церкви, — утверждения во утверждение колеблющихся во вере, — наказания в наказание непокоривых овец, — казнения на поражение жестоковыйных и хищных волков, на стадо Христово нападающих». Книга является типичным образцом схоластической риторики. Хотя Собор отозвался о труде Полоцкого с высокой похвалой, признав «Жезл» «из чистого серебра Божия слова, и от священных писаний и правильных винословий сооруженным», сочинение содержало некоторые западные богословские мнения (прежде всего, по вопросу о времени пресуществлении св. Даров), что и было впоследствии отмечено одним из противников Полоцкого, чудовским монахом Евфимием.
Летом 1665 года, по указу Алексея Михайловича, в Спасском монастыре были сооружены деревянные хоромы, куда были направлены на учёбу к Симеону молодые подьячие Приказа тайных дел. Судя по официальным документам приказа, к маю 1668 года школа была уже закрыта. Видимо, школа выполнила узкую цель: обучить латинскому языку — тогда языку дипломатии — молодых государственных чиновников, в числе которых был Сильвестр (Медведев), во многом продолживший впоследствии богословскую и творческую линию учителя.
С 1667 года на С. Полоцкого было возложено воспитание царских детей, для которых он написал несколько сочинений: «Вертоград Многоцветный» (сборник стихотворений, предназначенный служить «книгой для чтения»), «Житие и учение Христа Господа и Бога нашего», «Книга кратких вопросов и ответов катехизических». В «Венце веры кафолической» Полоцкий сгруппировал всю сумму знаний, какие дали ему школа и чтение, начиная с апокрифов и кончая астрологией. В основу «Венца» положен апостольский символ, причем Полоцкий пользуется Библией по тексту Вульгаты, а при ссылках на церковные авторитеты охотнее всего цитирует западных писателей (блаженных Иеронима и Августина).
С. Полоцкому приписывается большинством исследователей авторство первоначального проекта Устава («Привилеи») Славяно-греко-латинской академии, представленного на утверждение Фёдора Алексеевича в 1682 году Сильвестром Медведевым. По Уставу академии Полоцкого, ректору и преподавателям академии предоставлялась высший контроль по делам веры и образования; на корпорацию академии возлагалась обязанность бороться с ересями, причём за многие преступления привилея предусматривала сожжение. С. Соловьёв писал о «Привилее»: «Московская академия по проекту царя Феодора — это цитадель, которую хотела устроить для себя православная церковь при необходимом столкновении своем с иноверным Западом; это не училище только, это страшный инквизиционный трибунал: произнесут блюстители с учителями слова: „Виновен в неправославии“ — и костер запылает для преступника.»
В богословском споре о времени преложения Святых Даров С. Полоцкий был поборником взгляда, впоследствии (1690) осуждённого как «хлебопоклонная ересь». Участвовал на «латинской» стороне в «разглагольствии» (диспуте) по данному вопросу в 1673 с Епифанием Славинецким в Крестовой палате у Патриарха Питирима в присутствии последнего и властей. В тот период спор имел чисто богословский характер; общественно-политическое звучание он приобрёл значительно позже, уже после смерти Симеона.
Своим независимым положением при дворе С. Полоцкий воспользовался в целях возрождения в Москве живой церковной проповеди, вместо которой тогда господствовало чтение святоотеческих поучений. Хотя проповеди С. Полоцкого (числом более 200) представляют собою образец строгого выполнения гомилетических правил, однако в них не упущены из виду и жизненные цели. Это было в тогдашнее время явлением невиданным и не осталось без благотворительных результатов для церковной жизни. Проповеди С. Полоцкого изданы уже после его смерти, в 1681—1683 гг., в двух сборниках: «Обед душевный» и «Вечеря душевная».
Симеон Полоцкий — один из первых русских поэтов, автор силлабических виршей на церковнославянском и польском языках. Кроме стихотворного переложения Псалтири под названием «Псалтырь Рифмотворная» (издано в 1680 г.), Полоцкий написал множество стихотворений (составивших сборник «Рифмологион»), в которых воспевал разные события из жизни царского семейства и придворных, а также множество нравственно-дидактических поэм, вошедших в «Вертоград Многоцветный». По мнению Л. И. Сазоновой, «Вертоград многоцветный» является вершиной творчества Симеона Полоцкого, а также одним из наиболее ярких проявлений русского литературного барокко. С. Полоцкий написал также две комедии (школьные драмы) для зарождавшегося театра: «Комедия о Навуходоносоре царе, о теле злате и о триех отроцех в пещи не сожженных» и «Комедия притчи о Блудном сыне»; особенным успехом пользовалась последняя.
В 2008 году был издан исторический роман М. М. Рассолова «Симеон Полоцкий». В этой книге внимание уделяется в большей степени российскому быту второй половины XVII века и общественной деятельности Симеона Полоцого, а не его литературной и богословской деятельности. Роман содержит ряд неточностей, в частности, утверждается что Симеон является создателем силлабо-тонической (на самом деле — силлабической) системы стихосложения в русской поэзии.