Фукуяма стал известен благодаря книге «Конец истории и последний человек» (1992), в которой провозгласил, что распространение либеральных демократий во всём мире может свидетельствовать о конечной точке социокультурной эволюции человечества и стать окончательной формой человеческого правительства. Его работа была переведена на более 20 языков мира и вызвала широчайший резонанс в научной среде и средствах массовой информации. Несмотря на то, что с момента выхода книги многочисленные события поставили под сомнение верность выдвинутой им идеи, Фукуяма по-прежнему придерживается концепции «конца истории». Впрочем, некоторые его политические взгляды претерпели значительные изменения: так в начале нового тысячелетия он резко отмежевался от неоконсервативного движения в американской политике, с которым прочно ассоциировался на заре своей карьеры.
Фрэнсис был единственным ребёнком в семье Фукуяма. Своё детство он провел в Нью-Йорке, на Манхэттене. Он мало соприкасался с японской культурой и не изучал японский язык. В 1967 году, когда семья переехала в штат Пенсильвания, маленький Фрэнсис поступил в среднюю школу. Как впоследствии признавался он сам, академическая атмосфера, царившая в доме, оказала огромное влияние на формирование его личности, сделала его «продуктом академического семейства». В одном из интервью Фукуяма утверждал, что является «академиком от рождения», так как страсть к науке была унаследована им от дедушки.
Фрэнсис Фукуяма получил степень бакалавра искусств в антиковедении в Корнельском университете, где изучал политическую философию под руководством Аллана Блума. Вначале он поступил в аспирантуру по сравнительному литературоведению в Йельском университете, побывал в Париже, где в течение шести месяцев учился у Ролана Барта и Жака Дерриды, но разочаровался в выбранном направлении научного поиска и после возвращения в Штаты переключился на политологию в Гарвардском университете. Там он учился у С. Хантингтона и Харви Мэнсфилда, среди других. «Хантингтон был моим учителем в Гарвардском университете и до сих пор остается моим другом», — впоследствии напишет Фукуяма. В 1981 году он получил степень доктора философии политологии в Гарвардском за диссертацию по советской угрозе вмешательства на Ближнем Востоке. Однако ещё перед тем, в 1979 году (затем в 1983-89 гг. и 1995-96), он присоединился к стратегическому исследовательскому центру RAND Corporation — одному из старейших «мозговых центров» США.
Вскоре после защиты он получает приглашение работать гостевым лектором в университеты Калифорнии и Лос-Анджелеса. В 1981-82 (затем в 1989) Ф. Фукуяма работает в Государственном департаменте США, сначала как специалист по вопросам ближневосточной политики, а затем в качестве заместителя директора по европейским военно-политическим вопросам, входит в состав американской делегации на переговорах по Палестинской автономии в Ливане, занимается вопросами советологии. Здесь он знакомится и довольно близко сходится со знаковой фигурой администрации Буша-младшего, Льюисом Либби, будущим начальником штаба вице-президента Дика Чейни.
В конце 80-х к Фукуяме приходит международная известность. Его статья «Конец истории?», опубликованная в неоконсервативном журнале отца его друга — И. Кристола, «National Interest» (1989) за 5 месяцев до падения Берлинской стены, приносит ему мировую известность, славу и влияние. В дальнейшем она перерабатывается в книгу «Конец истории и последний человек» (1992). Книга выдержала 20 изданий на более 20 языках и стала бестселлером в США, Франции, Японии, Чили. Фукуяма «… придумал теорию и броскую фразу, которые превратили его в интеллектуальную рок-звезду, — пишет колумнист журнала „Австралиец“ С. Бакстер, — Статья, напечатанная в маленьком журнале небольшим тиражом, буквально наэлектризовала весь академический мир. Размышления неизвестного госчиновника превратились в книгу, ставшую глобальным бестселлером».
После ошеломительного успеха, который последовал за публикацией статьи, Фукуяма сам принял решение уйти со службы в Госдепартаменте, чтобы сосредоточиться на написании книги. После того он занимал должность профессора государственной политики в Школе государственной политики при университете Джорджа Мейсона в период с 1996 по 2000 год. В 2001—2004 — член президентского совета США по биоэтике. До 10 июля 2010 года он был профессором международной политической экономики и директором Международной программы развития в Школы передовых международных исследований Университета Джона Хопкинса в Вашингтоне, округ Колумбия. В настоящее время он старший научный сотрудник Freeman Spogli Institute for International Studies и резидент Центра по вопросам демократии, развития и правопорядка при Институте международных исследований Стэнфордского университета.