В 1902 году становится приват-доцентом, а в 1907 доктором уголовного права и профессором Московского государственного университета. В этот период Познышев ведёт активную научную работу, регулярно издает крупные труды по различным областям юридической науки. Ознакомившись с опытом Бельгии, Франции, Австрии, Венгрии и Швейцарии, публикует работы, посвященные бельгийским, венгерским и швейцарским тюрьмам.
В этот период Познышев приобретает международную известность. Являясь членом Русской группы международного Союза уголовного права при Юридическом обществе, принимает участие в конгрессах Международного союза криминалистов.
После революции наступает сложный период в жизни и деятельности учёного. Несмотря на лояльное отношение Познышева к советской власти, он после 1918 года до конца своей жизни не работал ни в одном советском вузе, ни в одном советском научно-исследовательском институте. "Я не марксист. Я никогда им не буду"- говорил Познышев и до конца жизни не изменил своих взглядов.
В 1924 году Познышев переиздаёт учебник тюрьмоведения, написанный до революции, который в советском издании называет "Основы пенитенциарной науки". Эта книга, отличающаяся богатым фактическим материалом, до настоящего времени не потеряла актуальности.
В 1925 году обсуждалось приглашение Познышева на должность старшего научного сотрудника в организовывавшийся Государственный институт по изучению преступности, но вопрос был решен отрицательно из-за принципиального нежелания Познышева отказаться от иделистического мировоззрения и его отрицательного отношения к материалистической диалектике. Однако Познышев стал персональным членом учёного совета института.
Познышев никогда не отказывался от выполнения отдельных поручений. После Октябрьской революции часто консультировал работников НКЮ РСФСР по сложным правовым вопросам. В 1922 году был в комиссии по составлению проекта УК РСФСР.
К началу войны Познышев нигде не работал, его материальное положение было крайне тяжелым. В это время он начинает перевод на русский язык учебника уголовного права Блэкстона. Однако из-за смерти в 1942 году работа не была доведена до конца.
Исходя из соотношения личностных особенностей (эндогенных факторов) и внешних обстоятельств (экзогенных факторов), толкнувших субъектов на преступление, Познышев делит преступников на два основных типа: эндогенных и экзогенных.
Эндогенные преступники - это лица, предрасположенные к известным видам преступной деятельности: они сами ищут условия для реализации своего преступного замысла. Высшей степенью предрасположения к преступлению обладают преступники-профессионалы. Основной признак профессионального преступника - склонность к удовлетворению своих потребностей посредством данного преступления, образующая как бы установку его личности на определенное преступление. Эндогенные преступники делятся на три подтипа: импульсивные преступники, эмоциональные преступники и расчетливо-рассудочные преступники.
Экзогенные преступники - это лица, совершившие преступления вопреки своим расчетам и ожиданиям. Обстоятельства так резко и быстро изменились и дали такой толчок к преступлению, что под их давлением человек не устоял. Это люди, потерпевшие крушение в жизненных бурях, вставшие на преступный путь под давлением обстоятельств, хотя и не столь тяжелых, но все-таки превышавших обычные жизненные затруднения. Они прожили бы всю жизнь, не сталкиваясь с уголовным судом и законом, если бы не попали в данное положение.
Тип экзогенных преступников, характеризующийся пониженной сопротивляемостью неблагоприятным внешним обстоятельствам, имеет два подтипа: лица, которые с достаточной ясностью не увидели иных, не преступных выходов из своего положения и лица, видевшие социально приемлемый, не преступный выход из создавшегося положения, но не обладавшие достаточной энергией, чтобы своевременно его использовать.