Родился 1 января 1956 года в г. Чапаевске Куйбышевской области. В 1979 г. окончил Московский инженерно-физический институт по специальности «Экспериментальная ядерная физика». В 1981 году окончил университет марксизма-ленинизма МК КПСС, факультет идеологических кадров. В 1986 окончил заочную аспирантуру Московского инженерно-физического института. Стал кандидатом физико-математических наук.
B июлe 1987 года был назначен на должность кандидата в космонавты-испытатели 291-го отдела НПО «Энергия». С декабря 1987 по июль 1989 года прошел общекосмическую подготовку в ЦПК имени Ю. А. Гагарина. В ноябре 1989 года был назначен на должность космонавта-испытателя 291-го отдела (отряда космонавтов) НПО «Энергия».
В 1992 году выполнил полёт с Анатолием Соловьёвым и Мишелем Тонини в составе ЭО-12 на станции «Мир» в течение 188 суток 21 часа 41 минуты 15 секунд, за время полёта 4 раза выходил в открытый космос.
С 3 сентября 1995 года по 29 февраля 1996 года выполнял полёт в составе ЭО-20 на станции «Мир» с Юрием Гидзенко и Томасом Райтером в течение 179 суток 1 часа 41 минуты 46 секунд, с 1 выходом в открытый космос.
С 13 августа 1998 года по 28 августа 1999 года выполнял полёт на станции «Мир» в составе ЭО-26 (командир экипажа — Геннадий Падалка) и ЭО-27 (командир экипажа — Виктор Афанасьев) в течение 379 суток 14 часов 51 минуты 10 секунд, с 3-мя выходами в открытый космос.
Общая продолжительность пребывания в космосе — 747 суток 14 часов 16 минут (в сумме за три полёта). До 2005 года владел мировым рекордом по суммарному времени пребывания в космосе, пока его не обошёл Сергей Крикалёв.
B февралe 2003 года приказом генерального директора Росавиакосмоса уволен с должности инструктора-космонавта-испытателя РКК «Энергия» в связи с уходом на пенсию по выслуге лет.
Сергей Авдеев женат, имеет двоих дочерей — Марию и Клементину.