Сергей Меженинов родился 7 (19) января 1890 года в Кашире в дворянской семье.
Учился в Казанском военном училище, которое закончил в 1910 году, Императорской Николаевской военной академии, которую не успел закончить из-за начала Первой Мировой войны, Киевскую школу лётчиков-наблюдателей, закончив которую в 1916 году. В чине капитана принимал участие в Первой мировой войне.
Меженинов в августе 1918 года в качестве военспеца был мобилизован в Красную армию. С 19 сентября по 11 октября 1918 года занимал посты Начальника штаба 4-й армии (Восточный фронт), а с 3 декабря 1918 по 31 января 1919 года — Начальника штаба 8-й армии.
С марта по август 1919 года командовал 3-й армией, воевавшей против Сибирской армии. Меженинов являлся одним из главных руководителей Екатеринбургской операции, проходившей в июле 1919 года.
С сентября 1919 по июль 1920 года командовал 12-й армией.
С 20 сентября — 17 октября 1920 года был Начальником штаба 4-й армии, принимавшей участие в советско-польской войне (1919—1921). С октября по декабрь 1920 года командовал 15-й армией РККА.
В 1921 году был начальником штаба, помощником, затем командующий войсками Орловского военного округа, начальником штаба Западного фронта. Незадолго до окончания Гражданской войны был переведён на должность начальника штаба Уральского военного округа.
С декабря 1921 года по ноябрь 1924 года работал начальником штаба и 1-м заместителем начальника Главного управления воздушного флота, с 1924 по 1925 годы — начальником штаба Украинского военного округа, а с 1925 по 1931 годы — помощником и заместителем начальника ВВС.
В 1931 году вступил в ВКП(б). С 1932 по 1933 годы служил начальником штаба Управления ВВС, с 1933 по 1937 годы — заместителем начальника штаба (с сентября 1935 Генштаба) РККА и членом Военного совета Народного Комиссариата обороны СССР. Курировал работу Разведывательного управления РККА.
В 1936 году Меженинов был принят кандидатом в члены ЦК ВКП(б).
Из постановления Политбюро ЦК ВКП(б) и СНК СССР (протокол № 57 от 25 января 1938 года):
С началом чисток в РККА Меженинов совершил попытку самоубийства. После двух выстрелов в себя остался жив и был помещён в больницу. По допросам своих коллег — сотрудников разведки Меженинов был обвинен в шпионаже в пользу Германии, и 20 июня 1937 года Меженинов был арестован. На заседании Военной коллегии Верховного суда СССР он не признал себя виновным и не подтвердил данные на предварительном следствии показания.. 28 сентября 1937 был приговорён к расстрелу и в тот же вечер приговор был приведён в исполнение.
В 1957 году Меженинов был реабилитирован за отсутствием состава преступления.