Одним из главных событий в его карьере стало доказательство Великой теоремы Ферма в 1993 году и обнаружение технического метода, позволившего закончить доказательство с помощью его бывшего аспиранта, Р. Тейлора, в 1994 году. Работать над теоремой Ферма он начал летом 1986 года после того, как Кен Рибет доказал гипотезу о связи полустабильных эллиптических кривых (частного случая теоремы Таниямы — Симуры) с теоремой Ферма. Основная идея о такой связи принадлежит Герхарду Фраю, немецкому математику.
Великая теорема Ферма утверждает, что не существует натуральных решений уравнения xn + yn = zn для натуральных n > 2.
Эндрю Уайлс узнал о Великой теореме Ферма в возрасте десяти лет. Тогда он сделал попытку доказать её, используя методы из школьного учебника; естественно, у него ничего не вышло. Позднее он стал изучать работы математиков, которые пытались доказать эту теорему. После поступления в колледж Эндрю забросил попытки доказать Великую теорему Ферма и занялся изучением эллиптических кривых под руководством Джона Коутса.
В 50-х и 60-х годах предположение о наличии связи между эллиптическими кривыми и модулярными формами было высказано японским математиком Симурой, который основывался на идеях, высказанных другим японским математиком Таниямой. В западных научных кругах эта гипотеза была известна благодаря работе Андре Вейля, который в результате тщательного её анализа обнаружил частичные подтверждения, свидетельствующих в её пользу. Из-за этого гипотезу часто называют теоремой Симуры — Таниямы — Вейля. Теорема гласит, что каждая эллиптическая кривая над полем алгебраических чисел является автоморфной. В частности, каждая эллиптическая кривая над рациональными числами должна быть модуляром. Последнее свойство было полностью доказано в 1998 Кристофом Бройлем, Брайном Конрадом, Фредом Даймондом и Ричардом Тейлором, которые проверили некоторые вырожденные случаи, дополнившие наиболее общий случай, рассмотренный Уайлсом в 1995.
Пусть p — простое нечётное число и a, b и c — такие натуральные числа, что ap+bp=cp. Тогда соответствующее уравнение y2 = x(x - ap)(x + bp) определяет гипотетическую эллиптическую кривую, называемую кривой Фрея, которая существует, если существует контрпример к Великой теореме Ферма. Герхард Фрей заметил, что если такая кривая существует, то она обладает слишком необычными свойствами, и соответственно она может быть не модулярной.
Связь между теоремами Таниямы — Шимуры и Ферма была установлена Кеном Рибетом, который основывался на работах Барри Мейзура и Жан-Пьера Серра. Рибет доказал, что кривая Фрея не модулярна. Это означало, что доказательство полустабильного случая теоремы Таниямы — Симуры подтверждает правдивость Великой теоремы Ферма. После того как Уайлс узнал о полученном Кеном Рибетом в 1986 году доказательстве, он сконцентрировался на проверке гипотезе Таниямы — Шимуры для эллиптических кривых над полем рациональных чисел.
Безусловно, работа Уайлса имеет фундаментальный характер. Однако, его метод носит очень специальный характер и работает только для эллиптических кривых над рациональными числами, в то время как гипотеза Таниямы-Шимуры охватывает эллиптические кривые над любым полем алгебраических чисел. Исходя из этого, разумно предположить, что существует более общее и более элегантное доказательство модулярности эллиптических кривых.
Уайлс и его работа упомянуты в эпизоде «Facets» сериала «Star Trek: Deep Space Nine».
Эндрю Уайлс — лауреат многих международных премий по математике, в числе которых: