В 1941-1943 годах учится в Калифорнийском университете в Беркли, изучает медицину, психологию и биологию. В 1943-1945 годах был призван в американскую армию, проходил службу в ВВС, был тяжело ранен, во время аварии самолёта. По возвращении на родину снова учёба в Калифорнийском университете, в 1949 году С.Фрэнсис получает звание бакалавра искусств. В это время он всерьёз увлекается абстрактным искусством, примером для него становится творчество Аршиля Горки и Марка Ротко. Вскоре после окончания университета художник надолго оседает в Париже, где знакомится с местными течениями в искусстве, сближается с творческим кругом вокруг художника и скульптора Жан-Поля Риопеля. Здесь же, в Париже, в 1952 году состоялась первая персональная выставка художника.
В 1957 году Сэм Фрэнсис совершает кругосветное путешествие, посещает Прованс, Индию, Таиланд, Гонконг, Токио, Мексику и Нью-Йорк. В 1959 году селится в Париже, в 1962 году возвращается в Калифорнию. В 1956-1958 годах создаёт настенные панно для Галереи искусств Базеля, а также для школы Софу Цветочного декорирования в Токио и нью-йоркского Чейз Маннхаттан Бэнк. Кроме живописи художник также увлекался литографией.
В 80-е годы XX столетия Сэм Фрэнсис жил и работал в Париже.