Родился в богатой брахманской семье в селении Тируттани северо-западнее Мадраса. Родной язык — телугу. Окончил Христианский колледж в Мадрасе, бывший сравнительно либеральным и дававшим качественное образование. В 1907 году защитил магистерскую диссертацию «Этика веданты и ее философские предпосылки». Преподавал в ряде индийских колледжей и университетов. Публиковал оригинальные работы и переводы религиозно-философских текстов с санскрита и пали. В 1923 — 27 гг. в Лондоне вышел его капитальный двухтомный труд «Индийская философия» (русский перевод — 1956 — 57 гг.). Читал лекции в Оксфордском, Гарвардском и других западных университетах. В 1931 — 36 гг. вице-канцлер университета Андхры. В 1936 — 39 гг. — профессор религии и этики Востока в Оксфордском университете. В 1939 — 46 гг. — вице-канцлер Индуистского университета в Варанаси (Бенарес).
После провозглашения независимости Индии Радхакришнан занимался не столько философией, сколько общественной и государственной деятельностью. В 1946 г. назначен послом в ЮНЕСКО, в 1949 г. — послом в СССР. Руководил реформами высшего образования в Индии. С 1952 г. — вице-президент, в 1962 — 67 гг. — президент Республики Индия.
Лауреат Темплтоновской премии за прогресс в религии (1975).
Радхакришнан с самого детства верил в реальность потустороннего мира, лежащего за поверхностью явлений. Получив европейское образование в колониальных учебных заведениях, он высоко ценил западную философию, но с самого начала научной деятельности выступил пропагандистом традиционной философии Индии, доказывая, что она находится по меньшей мере на таком же уровне, как и западная. В магистерской диссертации он выступил против распространенного тогда в Европе мнения, что индийская философия вообще и веданта в частности совершенно не интересуется этическими проблемами. В последующих своих публикациях и особенно в труде «Индийская философия» он старался непредвзято давать изложение точек зрения разных школ, но тем не менее не мог удержаться от оценки их с позиций той философии, которую сам разделял, — адвайта-веданты. Критически относясь к ритуалистическим и догматическим тенденциям в индуизме, он подчеркивал те аспекты, которые приемлемы для западного стиля мышления: антиритуалистическую, чисто духовную направленность Упанишад, попытки многих школ смягчить суровость кастового строя и дать членам низших каст возможность заниматься практикой самоосвобождения. Отмечая близость буддизма к западным учениям агностического и позитивистского толка, он писал, что человеческий ум всё же не может уйти от «сугубо академических» онтологических проблем и замкнуться только на практически полезном: мы неизбежно будем пытаться дать ответы даже на, казалось бы, совершенно неразрешимые вопросы бытия. Отрицательно относясь к материализму, он старался и к нему быть справедливым: не исключал, что взгляды древнеиндийских материалистов были искажены позднейшими комментаторами-идеалистами и что на самом деле индийский материализм не был так грубо гедонистичен.
Занимая руководящие университетские посты в колониальной Индии и участвуя в строительстве Индии независимой, Радхакришнан вводил преподавание естественнонаучных и технических дисциплин (колониальная британская администрация придала индийскому образованию сугубо гуманитарный характер, не подпуская «туземцев» к современной технике). Протестуя против европоцентристского пренебрежения к индийской культуре, он выступал и против консервативных, антизападных сил в Индии. Он писал: «Лично я не сомневаюсь в том, что все попытки с индусской или мусульманской стороны противостоять современной научной и промышленной цивилизации обречены на провал, и я буду смотреть на этот провал без сожаления».
Радхакришнан был убежден, что все вероучения по сути своей едины. Он считал, что развитие мировой религиозной и философской мысли должно привести к появлению универсальной религии, универсальной философии и универсальной морали, и фундаментом их должна будет служить адвайта-веданта.