Сын коммерсанта. Преобладающую часть жизни прожил в Риме. Никогда не имел постоянной работы, торговал книгами, занимался антиквариатом, существовал в бедности. Дружил с У.Сабой, который и подтолкнул его к первой публикации (1932).
Меланхолическая поэзия Пенны отмечена гомоэротическими мотивами. Простая, напевная, она противостоит эстетике итальянского герметизма, в этом смысле Пенну часто называют антиподом Монтале.
Стихи Пенны были высоко оценены крупными литературными критиками и писателями, среди которых — Пьер Паоло Пазолини, который считал Пенну лучшим итальянским поэтом и посвятил ему несколько эссе. Его книги отмечались крупнейшими литературными премиями Италии. Лирика Пенны переведена на основные европейские языки.
Музыку к пяти стихотворениям Сандро Пенны написал французский композитор Жерар Пессон.