Самуэль Крамер родился 28 сентября 1897 года в городе Жашкове (ныне Черкасской области Украины) в религиозной еврейской семье. Мальчик по рождению получил два имени Симха (радость) и Ной (в честь библейского патриарха Ноя). В 1905 году семья Крамеров, спасаясь от черносотенных погромов при царе Николае II, эмигрировала в США. Самуэль Крамер с детства обучался идишу и ивриту, а также библейским сказаниям.
В США Крамер вначале избрал карьеру учителя, окончил Школу педагогики в Филадельфии, но увлёкся философией и литературой. Пробовал писать художественные произведения, но разочаровался в своих литературных способностях. Затем Крамер пытался заняться предпринимательской деятельностью, вновь без удовольствия для себя, и в возрасте тридцати лет увлекся востоковедением. Самуэль Крамер поступил в Восточное отделение университета Пенсильвании, где изучал египтологию и ассириологию. В 1930 году защитил диссертацию по аккадскому глаголу, и, в конце концов, остановился на шумерологии. В том же году участвовал в своих первых раскопках в Ираке. После возвращения с Ближнего Востока в 1932 году участвовал в составлении ассирийского словаря.
Самуэль Крамер стал экспертом по древним шумерским текстам, ему удалось собрать, реклассифицировать и перевести с шумерского языка множество памятников шумерской литературы, иногда буквально обнаруживая мелкие обломки одной и той же глиняной таблички в музеях разных континентов. Самуэль Крамер опубликовал более 250 работ, и до своей смерти считался ведущим шумерологом в мире, у ученого была замечательная научная интуиция, подкрепленная глубокими знаниями. Самуэль Крамер внёс огромный вклад в шумерологию, популяризовал шумерскую литературу, сделав её доступной для массового читателя. Известен его перевод одного из первых в истории законодательных сборников — законов Ур-Намму. Он также детально изучал шумеро-аккадский эпос и отстаивал прогрессивность реформ Уруинимгины.
Самуэль Крамер поддерживал тесные связи с иностранными, в том числе советскими, ассириологами. В 1957 году он посещал СССР, чтобы транслитерировать две шумерские элегии с уникальной глиняной таблички, хранящейся в Пушкинском музее в Москве, и встречался с ведущими советскими востоковедами В. В. Струве, И. М. Дьяконовым и их учениками.
Самуэль Крамер вышел на пенсию в 1968 году, но продолжал активно заниматься исследованием шумерской истории. Он умер в 1990 году в США.