Согласно обычаю Самсу-илуна в 1-й год своего правления издал указ о «справедливости» (мишарум; досл. «выравнивания»). Первые семь лет правления Самсу-илуны (ок. 1749 до н. э. — 1743 до н. э.) отмечены в списке датировочных формул, помимо издания акта «справедливости», только работами по копке каналов (вероятно второстепенных), и изготовлением украшений из золота и серебра для различных храмов. Но в 1742 до н. э. — 1741 до н. э. начались бедствия.
В 1742 до н. э. племя касситов (аккад. кашшу) — горных скотоводов центральной части хребтов Загроса — вторглись в Месопотамию. Надпись, составленная от имени вождя этих племен Гандаша, найдена в Ниппуре, но маловероятно, чтобы он действительно достиг этого города. Соответствующий текст, скорее всего, позднейшая, хотя и древняя, подделка. Самсу-илуне удалось отстоять важнейшие части своего царства. Основная масса касситов, повторив путь амореев в обратном направлении, пересекла Тигр, прошла вдоль склонов хребта Джебель-Синджар и вышла к притоку среднего Евфрата Хабуру. Несколько ниже впадения Хабура в Евфрат в связи с их вторжением было воссоздано старое Ханейское царство с центром в городе Терке.
Вероятно, не без влияния поражений вавилонян на севере, восстал весь юг страны, практически все бывшее царство Ларса: Ур, Ларса, Куталлу, Урук, Кисура, вероятно, Лагаш, а затем также Ниппур и Исин. Их поддерживали племена идамарац и ямутбала. В главе мятежа встал Рим-Син, вероятно потомок Рим-Сина царя Ларсы, со времени захвата которой Хаммурапи прошло чуть больше 20 лет. Возможно, что этот Рим-Син был сыном Варад-Сина, хотя в этом случае он должен был быть очень преклонного возраста (более 80 лет). От времени восстания сохранился оттиск печати, который гласит: «Рим-Син, сын Варад-Сина царя Ларсы». Видно, не только в богатых, но и других слоях общества было полно недовольных строгостями, наступившими при Хаммурапи, на это указывает единодушная поддержка Рим-Сина по всему югу и в центре страны. Рим-Син объявил себя царём и ввёл на юге свои датировочные формулы. 9-й год правления Самсу-илуны (ок. 1741 до н. э.) имеет датировочную формулу «Войско касситов было разбито», а на юге этот же год назван «Рим-Син стал царём».
В 10-й год своего правления (ок. 1740 до н. э.) Самсу-илуна разгромил войско племён идамарац, ямутбала, городов Урука и Исина, и захватил Ур и Урук (судя по его датировочной формуле). И действительно с 1740 до н. э. в Уре вновь появляются датировки Самсу-илуны. По-видимому, Самсу-илуна полностью овладел положением, а Рим-Син бежал и заперся в незначительном городе Кеш, недалеко от Ниппура. Однако он продолжал удерживать Урук и Ларсу и в этот год.
Мало того, уже было замеренный Ур снова в 1739 до н. э. присоединяется к общему восстанию всего юга. Однако безуспешно. На повторное восстание Самсу-илуна на 11-м году (ок. 1739 до н. э.) ответил таким погромом в Уре, Уруке, Ларсе и других городах, которого Двуречье не видывало со времён Римуша. После этого южные города надолго обезлюдели, в них очень редко встречаются, да и то лишь разрозненные, документы датированные после 11—12-го годов Самсу-илуны (ок. 1739 до н. э. — 1738 до н. э.). Восстание однако на этом не кончилось. Лишь в 12 год (ок. 1738 до н. э.) была взята маленькая Кисура, и только в 13-й (ок. 1737 до н. э.) — погиб сам Рим-Син.
В 14-м году (ок. 1736 до н. э.) был подавлен большой мятеж в Аккаде, то есть в северной Вавилонии, причем был разрушен город Сиппар. С этого года Самсу-илуна начинает предпринимать шаги для восстановления мира и порядка в стране. 15-й год (ок. 1735 до н. э.) назван в честь восстановления стен Исина, 17-й (ок. 1733 до н. э.) — «ямутбалы», то есть, вероятно, Ларсы. Однако Исин ещё многие столетия после этого не имел никакого значения, а Ларса — тем паче. С 15-го по 18-й года (ок. 1735 до н. э. — 1732 до н. э.) идут восстановительные работы в Сиппаре. Этому событию была посвящена особая надпись. В другой такой же надписи Самсу-илуна говорит о усмирении 26 узурпаторов. Как видно, положение дел оставалось напряженным. Список датировочных формул упоминает, кроме обычных дарений драгоценностей в храмы, работы по укреплению стен Киша и других северных городов, вплоть до Сагаратума, крепости в низовьях Хабура, неподалеку от нового касситского царства на среднем Евфрате. Но большие группы касситов остались и в горах на востоке, и всё ещё угрожали Месопотамии через долину реки Диялы. Это вызвало походы вавилонян. В 20-м году (ок. 1730 до н. э.) — против Эшнунны, которая теперь получила касситское название Туплияш, и в 23-м году (ок. 1727 до н. э.) — против горных городов. 28-ой год (ок. 1722 до н. э.) назван по войне с двумя сутийскими вождями.
Около того же времени от Вавилона отложился крайний юг страны, т. н. Приморье (Мат-Тамтим), включающий, по-видимому, области к югу и к востоку от Лагуны, в том числе, может быть, и Лагаш. Восстание возглавил некий Илиман (чтение имени ненадежно), объявивший себя царём Приморья. Около 1722 до н. э. Илиман одержал временную победу над войсками Самсу-илуны и некоторое время владел Ниппуром, где по его правлению датированы документы. Хотя вавилоняне и оттеснили в дальнейшем Илимана в болота низовьев, но окончательно вернуть себе юг им неудалось. У берегов Персидского залива образовалось государство Приморской династии, которое просуществовало более 200 лет.
С концом правления Самсу-илуны связано и ещё одно событие. Уже разгром Ура и Ларсы в 1739 до н. э. привёл к прекращению деятельности высших школ клинописной грамоты, действующих в этих городах, а с захватом Ниппура Илиманом в 1722 до н. э. захирела и самая важная школа в Ниппуре, которая была центром создания и передачи сложнейшей письменной и культурной традиции, возникшей ещё в Шумере. После отвоевания Ниппура вавилонянами эта школа уже не смогла восстановить своего значения. По-видимому, была сделана попытка перенести центр обучения писцов в Вавилон, однако творческая продуктивность писцовой прослойки общества с этого времени резко падает вместе со знанием шумерского языка, ибо уровень владения им писцов резко снижается.
Правил Самсу-илуна 38 лет.