В 1915—1920 годах занимал пост государственного секретаря США. В 1917 году заключил сделку о покупке Датской Вест-Индии. В ноябре 1917 года подписал Соглашение Лансинга—Исии, по которому США признали «наличие особых интересов Японии в Китае». В обмен на это Япония признала американскую политику «открытых дверей».
Считая, что победа Германии в Первой мировой войне 1914—1918 угрожала бы интересам США, выступал за доброжелательный нейтрайлитет по отношению к Антанте, а затем и за непосредственное участие США в войне против Германии.
В 1919 году возглавлял американскую делегацию на Парижской мирной конференции.