Вырос в старом парижском квартале Сен-Мерри, на всю жизнь сохранив вкус к арго, уличным песенкам, ярмарочным зрелищам, граффити и т. п. Первые поэтические произведения Десноса были опубликованы в 1917 г. В это время он знакомится с Бенжаменом Пере, который представляет его парижским дадаистам (Тристан Тцара, Андре Бретон, Поль Элюар, Филипп Супо, Макс Эрнст и Франсис Пикабиа). В 1919 г., работая колумнистом в одной из парижских газет, Деснос становится активным членом сюрреалистической группы, работает в журнале «Сюрреалистическая революция» (12 номеров 1924—1929). Отличается чрезвычайными способностями к трансу и «автоматическому письму». Порывает с сюрреалистами после вступления Андре Бретона и Поля Элюара в коммунистическую партию, считая, что сюрреализм несовместим с политикой. Сближается с Батаем. После разрыва с сюрреалистами продолжает работать журналистом в прессе, где пишет о кино и джазе, и на радио, где создает радиосериал о Фантомасе.
С 1940 г. участвует во французском Движении Сопротивления, публикуется под различными псевдонимами. Был арестован гестапо 22 февраля 1944 г., прошёл несколько концентрационных лагерей, в том числе, Бухенвальд, писал и там стихи, которые были утеряны, и умер от тифа в концлагере Терезин в Чехословакии через месяц после освобождения лагеря. Похоронен на кладбище Монпарнас в Париже.
На стихи Десноса писали музыку Витольд Лютославский, Франсис Пуленк, Анри Дютийё.