Родилась в 1980 году в Москве в музыкальной еврейской семье: её отец, Илья Спектор — скрипач и фотограф; мать, Белла Спектор — преподаватель музыки. Провела детство в районе Выхино. В 1989 году вместе со своей семьёй переехала в Нью-Йорк и поселилась в Бронксе.
Автор текстов и музыки, Регина Спектор исполняет свои песни, аккомпанируя себе на фортепиано или гитаре.
Первый альбом Регины Спектор «11:11» был записан в студиях Перчейз-колледжа в 2000 году вместе с басистом Крисом Кафнером, продюсером был Ричи Кастеллано, а сопродюсером — Регина Спектор (все они были студентами консерватории в то время).
Второй альбом был записан в течение одного дня, на Christmas Day 25 декабря 2001, в Манхэттенской студии «Антенна» продюсером Джо Мендельсоном (Регина опять была сопродюсером). Изначально запись предназначалась для архива, всего в этот день было записано 27 песен, с одного раза, без дублей. Позднее Регина отобрала 12 из них и в 2001 году выпустила альбом «Songs».
Оба альбома Регина Спектор распространяла среди своих друзей и посетителей клубов.
Однажды известный ударник из рок-группы «They Might Be The Giants» Алан Безози, пробующий также свои силы как продюсер и начавший работать с Региной, пригласил своего друга, продюсера известной группы «The Strokes» Гордона Рафаэла, на концерт Регины Спектор. Она ему так понравилась, что он немедленно начал записывать её в своей Нью-Йоркской студии, а затем пригласил её в Лондон для завершения, и в 2003 году выпустил третий альбом певицы «Soviet Kitsch» на собственном рекорд-лейбле. Сопродюсерами альбома были Алан Безози и Регина Спектор. Альбом начал продаваться в 2003 году во время североамериканского тура всемирно известной рок-группы «The Strokes», которая пригласила Регину Спектор в качестве «opener». В этом же качестве Регина продолжила гастроли до конца 2003 года с известной рок-группой «Kings of Leon» в Европе, a летом 2005 года выступала с известной британской рок-группой «Keane» в США.
В 2004 году с Региной Спектор заключила контракт компания «Sire», дочерняя компания империи «Warner», в истории которой — альбомы Мадонны, «Depeche Mode», «Ramones», «Talking Heads» и другие. «Sire»/«Warner» взяла готовый альбом «Soviet Kitsch» как первый релиз певицы на этом рекорд-лейбле и стала его дистрибьютером. В записи трэка № 7 на этом альбоме («Whisper») участвовал её младший брат Борух Бер Спектор (Boruch Bear Spektor). Ему также посвящена песня «Bear Spektor».
Ранние альбомы Регины Спектор, «11:11» и «Songs», довольно трудно найти, так как они продавались только в США, хотя альбом-компиляция, включающий лучшие песни из трех предыдущих альбомов, Mary Ann Meets the Gravediggers and Other Short Stories, вышедший в 2006 году в Великобритании, продается во всех странах мира.
Продюсером альбома «Begin to Hope», вышедшего в июне 2006 года, стал Дэвид Кан, известный, в частности, своим сотрудничеством с Полом Маккартни. Регина, как всегда, была сопродюсером, а среди музыкантов есть гитарист Ник Валенси из рок-группы «The Strokes», а также гитарист Расти Андерсон, работавший с Полом Маккартни. Альбом был выпущен в двух вариантах: обычный (1 диск, 12 песен, белая обложка) и специальное издание (2 диска, где на дополнительном диске ещё 5 песен, жёлтая обложка).
В 2009 году вышел очередной альбом певицы «Far», продюсером которого значится знаменитый Джефф Линн, лидер группы ELO.
Весной 2008-го Спектор написала и исполнила финальную песню («The Call») к диснеевскому фильму «Хроники Нарнии: Принц Каспиан» («The Chronicles of Narnia: Prince Caspian»), вышедшему на экраны в мае 2008 года. Песня была также включена в звуковой альбом «The Chronicles of Narnia: Prince Caspian Soundtrack», который дебютировал на Billboard 200 под номером 26 в третью неделю мая 2008 года.
Две песни Регины ("Us" и "Hero") звучат в фильме 500 дней лета.
Песня Fidelity звучит в фильме "Любовь и другие лекарства" (англ. Love and other drugs). Песня On the radio звучит в фильме "Страшно красив" В 2011 году песня "My Man" звучит в сериале "Подпольная империя"(Boardwalk Empire). Песня "All the rowboats" звучит в сериале "Двойник"(Ringer)