Матерью Райана была знаменитая в 30-ые годы актриса. Его дедушка был ирландцем, а бабушка — русской. По этой причине Райану пришлось воспитываться в особенной среде, а также часто путешествовать. Часть детства будущего актера прошла в Германии.
Юные годы актер провел в путешествиях по разным странам. Сначала работал спасателем и боксером. Несколько раз выигрывал в 1956 и 1957 чемпионское звание в Лос-Анджелесе. С конца 50-х годов снимался в телесериалах как дублер, затем снимался в незначительных ролях, покуда не добился права постоянно появляться в 1962—1963 в вестерне «Империя».
Первой женой актёра стала актриса Джоанна Кук Мур. Их брак продлился всего 4 года (1963—1967). В 1963 году у них родилась дочь — Татум О'Нил, ныне известная актриса. Через год, в 1964 году, у Татум появился брат, Гриффин. В 1967 году Райан О’Нил и Джоанна Кук Мур развелись. Сразу после развода, в том же году, Райан женился на актрисе Ли Тэйлор-Янг. От этого брака у него появился сын Патрик, а позже ещё один — Редмонд, от внебрачной связи с актрисой Фаррой Фасетт. Брак с актрисой Ли Тэйлор-Янг продлился 6 лет (1967—1973). После этого брака у Райана О’Нила были многочисленные романы.
В 1964—1969 снимался в телесериале «Пейтон Плейс», а мелодрама «История любви» принесла О’Нилу в 1970 огромную популярность и даже номинацию на премию «Оскар». Лучше всего актеру удавались роли в комедиях В чём дело, Док?, далее вышел на экраны фильм «Вор, который пришел к обеду», следующие фильмы: «Никельодеон», «Главное событие» (1979), «Зелёный лёд» (1981), «Партнеры» (1982), «Бумажная луна» (1973). В этой ленте О’Нил сыграл вместе со своей десятилетней дочерью Татум.
Одновременно актёр стремился разнообразить собственное амплуа — и снялся в Великобритании в исторической драме «Бэрри Линдон» (1976), в военной эпопее «На один мост дальше» (1977), а вернувшись в США, сыграл в фильме «Водитель» (1978). В 80-90-е годы О’Нил начал появляться на экране всё реже (мелодрама «Непримиримые противоречия» (1984), «Крутые ребята не танцуют» (1987), «Шансы есть» (1989), криминальная комедия «Верная» (1996).