Сын юриста, закончил юридический факультет Мадридского университета. Целиком отдался журналистике и литературе. Представитель богемы, стал завсегдатаем шумного мадридского литературно-художественного кафе Помбо (где, среди прочих, с ним познакомился молодой Борхес, впрочем, тяготевший к кругу Кансиноса-Ассенса, конкурировавшему с кругом Гомеса де ла Серны). Активно печатался в прессе. В годы Республики принимал участие в деятельности Ассоциации интеллектуалов-антифашистов в защиту культуры. С августа 1936, когда он уехал на Международный конгресс ПЕН-клуба в Буэнос-Айрес, жил в столице Аргентины.
Оказался связующим звеном между поколением 98 года и поколением 27 года. Представитель авангарда, был близок к сюрреализму. Работал практически во всех жанрах, кроме стихотворных: Борхес считал, что дон Рамон всю жизнь пишет одну вещь – Книгу всего на свете и много чего еще. Ему принадлежат литературные манифесты, романы, новеллы, драмы, биографии писателей и художников (Лопе де Вега, Кеведо, Рёскин, Эдгар По, Оскар Уайльд, Валье-Инклан, Асорин, Колетт, Кокто, Эль Греко, Веласкес, Гойя, Солана, Пикассо и др.), портреты современников, автобиографические книги, многообразная и разнородная эссеистика. Ввел в литературу жанр так называемых грегерий (исп. greguer?a) – кратчайшего высказывания, соединяющего меткую метафору с неизменным юмором (во Франции эти его сочинения переводил и пропагандировал Валери Ларбо). Постоянным «героем» Гомеса де Серны был Мадрид – от его центра до окраин, от Прадо до уличных цирков и рынков. Также ему принадлежат эссе о Париже, Неаполе, Лиссабоне. В аргентинский период написал книги о Буэнос-Айресе и танго.