Полидор родился в Урбино в 1470. Окончил Болонский университет, состоял на службе у Гвидо Убальдо, герцога Урбино. В это же время он начинает заниматься литературной деятельностью. Его работа Adagia («Пословицы», 1498) считается одним из первых сборников латинских пословиц и поговорок. De Inventoribus («Об изобретателях», 1499) долгое время была наиболее авторитетным энциклопедическим изданием по различным вопросам изобретений, открытий, происхождения культурных и социальных феноменов, а также по истории формирования иерархии католической церкви. Последняя работа была впервые переведена на русский язык в 1720 году по распоряжению Петра I.
Работу над составлением «Истории Англии» он начал по инициативе короля Генриха VII приблизительно в 1507 году и в целом завершил к 1513 году. В 1515 году Полидор был арестован по распоряжению Генриха VIII, но вскоре был освобождён, поскольку за него вступился папа Лев X.
«История Англии» первоначально состояла из 26 книг, впервые напечатанных в Базеле в 1534 году. 27-я книга, описывающая правление Генриха VIII до 1537 года (до рождения Эдуарда VI), была издана в 1555 году. Сочинение Полидора не пользовалась популярностью, прежде всего из-за своей тенденциозности. Наибольшую ценность в историческом отношении представляют те части работы, в которых Полидор повествует о событиях последних лет. На Полидора за его тенденциозность была также сочинена эпиграмма:
В то же время, большой популярностью пользовался труд «Хроника Холла» («Объединение двух благородных семейств Ланкастеров и Йорков») активно использовавшего материалы «Истории Англии» Вергилия Эдварда Холла.
Также Полидор подготовил к изданию и откомментировал работы историка VI века Гильды.
Позднее Полидор покинул Англию и умер в Урбино 18 апреля 1555 года.