Пол Берг родился в 1926 году в Бруклине, закончил Университет штата Пенсильвания в 1948 году и защитил диссертацию в Университете Кейс-Западный резерв в 1952 году. В 1980 году Берг получил Нобелевскую премию по химии вместе с Уолтером Гилбертом и Фредериком Сенгером за фундаментальные исследования нуклеиновых кислот. В 1985 году президент Рональд Рейган вручил ему Национальную научную медаль США за 1983 год.
Диссертационная работа Берга была посвящена исследованию превращения муравьиной кислоты, формальдегида и метанола в полностью восстановленную метильную группу метионина. Берг первым показал, что фолиевая кислота и витамин B12 играют важную роль в этом превращении.
Берг закончил исследовательскую карьеру в 2000 году и является в настоящее время почётным профессором Стэнфордского университета.