Фосетт пропал при неизвестных обстоятельствах вместе со своим сыном в 1925 году во время экспедиции, целью которой было обнаружение некоего затерянного города в сельве Бразилии.
Фосетт родился в 1867 году в Торквее, графство Девон, Англия. Мать — Мира Фосетт. Отец — Эдвард Б. Фосетт — родился в Индии и был членом Королевского географического общества. Вероятно, именно от него Перси Фосетт унаследовал любовь к путешествиям. В 1886 году он начал служить в артиллерийских войсках в Тринкомали, Цейлон, где встретился со своей будущей женой. Позже работал на британскую разведку в северной Африке и выучился на топографа. Фосетт был другом таких писателей, как Г. Райдер Хаггард и Артур Конан Дойль. Последний черпал вдохновение из рассказов Фосетта при написании романа «Затерянный мир».
Фосетт совершил первую экспедицию в Южную Америку в 1906, чтобы нанести на карту область джунглей на границе Бразилии и Боливии по поручению Королевского географического общества. Он прибыл в Ла-Пас (Боливия) в июне. Всего между 1906 и 1924 годом Фосетт совершил семь экспедиций. Во время Первой мировой войны он вернулся в Британию, чтобы служить в действующей армии, но после нее вернулся в Бразилию и продолжил археологические изыскания и изучение дикой природы.
Всю свою жизнь Фосетт был уверен в существовании заброшенных неизвестных городов в южноамериканской сельве. Собранные им данные (большая часть которых, нам, по-видимому, неизвестна) позволяли ему судить о том, что в этих местах некогда была высокая цивилизация, которую Фосетт считал цивилизацией Атлантиды. Главным указанием на существование в неисследованных районах Бразилии остатков доисторических городов Атлантиды (или её колоний) для него служила т. н. Рукопись 512 — документ XVIII века, в котором описывалось открытие португальскими искателями сокровищ (бандейрантами) в 1753 году руин неизвестного мёртвого города в глубине провинции Баия.
«Главной целью» своих поисков Фосетт называл «Z» — некий таинственный, возможно, обитаемый город на территории Мату-Гросу, лишь предположительно тождественный городу бандейрантов 1753 года. Источник сведений о "Z" остался неизвестным; эзотерические предания со времён Фосетта до наших дней связывают этот мифический город с теорией Полой Земли.
Материальным свидетельством существования неизвестной доисторической цивилизации на территории Бразилии Фосетт считал статуэтку из чёрного базальта высотой 25 см, которую ему подарил его друг сэр Генри Райдер Хаггард, приобретший её в этой южноамериканской стране. По словам Фосетта, эксперты из Британского музея не смогли объяснить ему происхождение статуэтки, и с этой целью он обратился за помощью к психометристу, описавшему при контакте с этим артефактом "большой, неправильной формы континент, простирающийся от северного берега Африки до Южной Америки", на который затем обрушилась природная катастрофа. Название материка была Атладта.
В 1921 году Фосетт предпринял экспедицию в глубину бразильского штата Баия, следуя указаниям как Рукописи 512, так и другого британского путешественника и исследователя – подполковника О’Салливана Бэра, который якобы посетил древний затерянный город в нескольких днях пути от Салвадора. По словам Фосетта, в своей экспедиции 1921 года он смог собрать новые свидетельства существования остатков древних городов, посетив район реки Гонгожи.
В 1925 году Фосетт вместе со своим старшим сыном Джеком и его другом Рэли Раймелом отправился на поиски «главной цели "Z"», планируя на обратном пути осмотреть покинутый "город Рапозо" (по вымышленному имени Франсиско Рапозо, которым Фосетт обозначал автора Рукописи 512) 1753 года в Баие. Экспедицию финансировала группа лондонских финансистов под названием The Glove («Перчатка»). Фосетт оставил записку, в которой говорилось о том, что, если они не вернутся, то не надо посылать на поиски спасательную экспедицию, иначе ее участников будет ждать та же судьба, что и его.
29 мая 1925 года Фосетт телеграфировал своей жене, что готов отправиться в неиследованные территории втроем с Джеком и Рэли Раймелом. Сообщалось, что они пересекли реку Шингу, юго-восточный приток Амазонки. Больше о них никто не слышал.
Многие считают, что исследователи были убиты индейцами — возможно, племенем калапало, которые видели их в последний раз, или одним из тех племен, через территории которых они проходили. Оба молодых человека были больны и хромали, когда их видели в последний раз, и вполне вероятно, что они умерли в джунглях от естественных причин. В 1927 году табличка с именем Фосетта была найдена индейцами.
В 1933 году компас, принадлежавший Фосетту, был найден вблизи владений индейцев племени бачиари.
В последующие десятилетия предпринимались поисковые экспедиции, не имевшие никаких результатов, кроме слухов, которые не могли быть подтверждены. В дополнение к предположениям, что Фосетт был убит индейцами или дикими животными, появилась история о том, что он потерял память и стал вождем племени людоедов. 100 человек погибло в более чем 13 экспедициях, целью которых было раскрыть тайну исчезновения Фосетта. Экспедиция 1951 года обнаружила человеческие кости, которые позже признали не принадлежавшими Фосетту или кому-либо из его спутников. Экспедиция 1996 года была захвачена в плен племенем калапало, но через некоторое время была отпущена, когда ее члены отдали индейцам все свое оборудование.
Датский исследователь Арне Фальк-Рённе путешествовал по Мату-Гросу в 1960-ых. В 1991 году он выпустил книгу, в которой написал, что узнал о судьбе Фосетта от Орландо Вильяс Боаса, одного из братьев Вильяс Боас, известных бразильских активистов и знатоков индейских племен. В свою очередь, Орландо узнал об этом от одного из убийц Фоссетта. По его версии, Фосетт и его спутники в результате несчастного случая на реке потеряли большую часть даров, предназначавшихся индейским племенам. Из-за этого и из-за того, что члены экспедиции в то время страдали от болезней, племя калапало, с которым они столкнулись, решило их убить. Тела Джека Фосетта и Рэйли Раймелла были выброшены в реку; полковник Фосетт же был похоронен в соответствии с обычаем, как старый человек. Фальк-Рённе был у племени Калапало и сообщал, что один из его членов подтвердил историю Вильяс Боаса.
В 1951 году Орландо Вильяс Боас обнаружил кости, которые могли принадлежать Фосетту. Анализ, предположительно, подтвердил это, но Брайан Фосетт (1906—1984), сын путешественника, отказался признавать их принадлежащими его родителю. Вильяс Боас заявил, что Брайан слишком заинтересован в получении прибыли от книг об исчезновении отца. По сообщению 1965 года, кости находились в коробке в доме одного из братьев Вильяс Боас.
В 1998 году английский исследователь Бенедикт Аллен объявил, что обнаружил подлинные останки Фосетта. В то же самое время вождь калапало Вайюви признал, что кости, найденные Вильяс Боасом, в действительности не принадлежали Фосетту. Также он отрицал, что его племя приняло какое-то участие в его гибели. Оба этих заявления не имеют под собой каких-либо решающих доказательств.
21 марта 2004 года британская газета The Observer сообщила, что телережиссер Миша Уильямс, изучавший личные записи Фосетта, обнаружил, что тот не собирался возвращаться в Великобританию, намереваясь создать в джунглях общину, основанную на теософских принципах и религиозном поклонении его сыну Джеку. . Статья в журнале New Yorker, где рассматривалась эта версия, также сообщает о том, что предположительно «затерянный город Z» был обнаружен археологом Майклом Хекенбергером и представлял собой несколько групп поселений (всего 20), каждая из которых могла вмещать до 5000 человек. По словам Хекенбергера, «все поселения были построены по сложному плану, с таким знанием инженерного дела и математики, которое могло посоперничать со всем, что было в то время в большей части Европы»
В 2003 году вышел русский документальный фильм «Проклятье золота инков / Экспедиция Перси Фоссета в Амазонку», часть телевизионного сериала «Тайны века». Помимо прочих вещей в фильме уделялось внимание экспедиции Олега Алиева, исследовавшей места, где предположительно побывал Фосетт незадолго до своего исчезновения.