Окончил 1-ую Московскую гимназию. Летом 1877 года во время Русско-турецкой войны 1877—1878 находился в Закавказье в качестве казначея войскового хозяйства, а затем уполномоченного московского санитарного отряда.
Окончил историко-филологический факультет Московского университета (1882; исключался за участие в студенческой сходке в 1881 году, восстановлен в следующем году). В университете был учеником В. О. Ключевского и П. Г. Виноградова. В студенческие годы после смерти отца, чтобы обеспечить семью, давал частные уроки. Был оставлен при университете для подготовки к профессорскому званию.
Магистр русской истории (1892; тема диссертации: «Государственное хозяйство России первой четверти XVIII века и реформы Петра Великого»). Докторскую диссертацию не защищал (существует версия, что это было результатом отказа присудить ему сразу докторскую степень за магистерскую диссертацию — за это выступали многие члены учёного совета, но против выступил В. О. Ключевский, после чего отношения между ним и Милюковым были испорчены).
С начала 1890-х — член Общества истории и древностей российских, Московского археологического общества. Общества естествознания, географии и археологии. Вел просветительскую деятельность в Московском комитете грамотности, в Комиссии по самообразованию.
В своей магистерской диссертации «Государственное хозяйство в России в первой четверти XVIII столетия и реформа Петра Великого» раскрыл связь петровских реформ в области государственного устройства с податной и финансовой системами, а также деятельностью административных органов. Выступая против крайних оценок Петра I как главного реформатора, Милюков утверждал, что его реформы являются выражением логики внутреннего развития России, а также высказал мысль о том, что реформы Петра I были процессом спонтанным, подготовленным ходом времени, а не запланированным изначально. Утверждал, что сфера влияния Петра была весьма ограниченной; реформы разрабатывались коллективно, а конечные цели преобразований осознавались царем лишь частично, да и то опосредованно ближайшим окружением. Эта работа впоследствии была удостоена премии им. С. Соловьева.
Главный исторический труд Милюкова — «Очерки по истории русской культуры». В первом выпуске изложены «общие понятия» об истории, ее задачах и методах научного познания, определены теоретические подходы автора к анализу исторического материала, содержатся очерки о населении, экономическом, государственном и социальном строе. Во втором и третьем выпусках рассматривается культура России — роль церкви, веры, школы, различных идеологических течений.
В «Очерках» показал большую роль государства в формировании русского общества, утверждая, что Россия, несмотря на свои особенности, шла европейским путем развития, а также привёл свои доводы относительно приспособляемости русского «национального типа» к заимствованным общественным институтам. Полагая, что «существует ряд основных закономерных эволюций разных сторон социальной жизни», Милюков не считал возможным объяснять исторический процесс развитием производства или «духовным началом». Он стремился рассматривать единую историю как ряд взаимосвязанных, но разных историй: политической, военной, культурной и т. д.
Основным историографическим трудом Милюкова стала книга «Главные течения русской исторической мысли», представлявшая собой переработанный и дополненный курс университетских лекций. В книге содержится анализ эволюции русской исторической науки XVII — первой трети XIX века.
По словам историка Венедикта Мякотина,
Первое, что бросается в глаза всякому, кто следил за научным путем П. Н. и, в частности, за его трудами по русской истории, это необыкновенная широта его научных интересов. Археология, этнография, лингвистика, история хозяйства, социального быта, политических учреждений и политической мысли, история культуры в тесном смысле этого слова, история церкви, школы и науки, литературы, искусства, философии — все это привлекало внимание Милюкова и останавливало на себе его пытливый взгляд исследователя, все эти далеко стоящие один от другого ряды явлений подвергал он своему анализу. И, надо прибавить, во всех этих областях он являлся не случайным гостем, а хозяином, всюду охватывал все, что сделано было исторической наукой до него, и стоял на высоте современных ее достижений.
— П.Н. Милюков: Сборник материалов по чествованию его семидесятилетия. 1859-1929. Париж. С.39-40.
В 1886—1895 годах Милюков — приват-доцент Московского университета, одновременно преподавал в гимназии и на Высших женских курсах.
18 марта 1895 года за «намеки на общие чаяния свободы и осуждение самодержавия», которые содержались в лекции, прочитанной в Нижнем Новгороде, был отстранён департаментом полиции от преподавания в Московском университете в связи с «крайней политической неблагонадёжностью». Следствие, проведённое «по всем правилам искусства» товарищем прокурора Московского окружного суда А. А. Лопухиным, закончилось, по словам Милюкова, «обычным решением, когда состава преступления не находили: административной высылкой». Ему запретили преподавать в других учебных заведениях и сослали в Рязань, где он участвовал в археологических раскопках и начал работу над «Очерками по истории русской культуры».
В 1897 году был приглашён в Софийское высшее училище для чтения лекций по истории и выехал в Болгарию, но уже в 1898 году по требованию русского посланника Г.П. Бахметева его отстранили от преподавания. Участвовал в археологической экспедиции в Македонии, где был открыт некрополь гальштатского типа, публиковал «Письма с дороги» в «Русских Ведомостях» (1897-1899).
В 1899 году вернулся в Россию, в 1901 году за оппозиционную деятельность несколько месяцев провёл в тюрьме. Публиковал статьи в оппозиционном эмигрантском издании «Освобождение», стал одним из признанных идеологов российского либерализма. В 1903 году, и в 1904—1905 годах посещал Соединённые Штаты Америки, где читал лекции в Чикагском университете (1903, 1904—1905), а также в Бостоне в Lowell Institute (1904). В сентябре 1904 принял участие в Парижской конференции российских оппозиционных и революционных партий. В 1905, получив известия о «кровавом воскресенье» 9 января 1905, вернулся в Россию. В мае — августе 1905 был председателем Союза союзов — объединения профессиональных организаций, находившихся в оппозиции к правительству.
В октябре 1905 стал одним из основателей Конституционно-демократической партии (Партии народной свободы), с марта 1907 года — председатель Центрального комитета этой партии. Был признанным лидером кадетов, во время дискуссий между членами партии обычно занимал центристские позиции. Член ЦК кадетской партии А. В. Тыркова писала: «В партии было много незаурядных людей. Милюков поднялся над ними, стал лидером прежде всего потому, что крепко хотел быть лидером. В нем было редкое для русского общественного деятеля сосредоточенное честолюбие. Для политика это хорошая черта». Являлся одним из авторов программы партии, считал, что Россия должна быть «конституционной и парламентской монархией». Был одним из редакторов партийной газеты «Речь», автором большинства её передовых статей.
После роспуска I Государственной думы в 1906 году — один из авторов «Выборгского воззвания», в котором содержался призыв к гражданскому неповиновению. Однако, так как он не был избран депутатом, то воззвание не подписал и в результате получил возможность продолжать политическую деятельность (все «подписанты» были осуждены к тюремному заключению и потеряли право избираться в Думу).
В 1907—1917 годах — член III и IV Государственных Дум. Руководил работой кадетской фракции, которая позиционировала себя как «оппозиция Его Величества» (а не «Его Величеству»). Много выступал в Думе по внешнеполитическим вопросам, в том числе по ситуации на Балканах. Тяжело переживал так называемый «скандал Бухлау» и поражение России в ходе Боснийского кризиса 1908-1909 годов, а затем активно содействовал отставке виновного в этом провале министра иностранных дел Извольского. Критиковал также и внутриполитический курс правительства.
После начала Первой мировой войны — сторонник «войны до победного конца» (получил прозвище «Милюков-Дарданелльский» — за требования передать России после войны контроль над проливами Босфор и Дарданеллы), в 1914—1915 годах считал возможным соглашение с правительством на патриотической основе. С 1915, после поражений русской армии, вновь в решительной оппозиции правительству, которое считал неспособным обеспечить победу в войне.
По воспоминаниям А.Т. Васильева, перед революцией "Милюков, которому особо покровительствовал английский посол Бьюкенен, часто проводил вечера в английском посольстве. Если английское министерство иностранных дел когда-нибудь разрешит публикацию документов из своих архивов, это по-новому и не особенно благоприятно осветит «патриотизм» Милюкова".
1 ноября 1916 года Милюков с трибуны Государственной Думы обвинил императрицу Александру Фёдоровну и премьер-министра России Бориса Штюрмера в подготовке сепаратного мира с Германией. Обвинения в государственной измене Милюков обосновал заметками в немецких газетах, рефреном выступления были слова «Что это, глупость или измена?»
Павел Милюков: «Я вам называл этих людей — Манасевич-Мануйлов, Распутин, Питирим, Штюрмер. Это та придворная партия, победою которой, по словам „Нейе Фрейе Прессе“, было назначение Штюрмера: „Победа придворной партии, которая группируется вокруг молодой Царицы“».
Здесь же, прямо на заседании Государственной Думы Милюков был назван в лицо клеветником.
Павел Милюков: «Я не чувствителен к выражениям г. Замысловского» (голоса слева: «Браво, браво»).
Милюков сознательно использовал клевету с целью подготовки к государственному перевороту, о чём впоследствии сожалел:
Павел Милюков (из письма к неизвестному. Возможно, апокриф): «Вы знаете, что твердое решение воспользоваться войною для производства переворота было принято нами вскоре после начала этой войны. Заметьте также, что ждать больше мы не могли, ибо знали, что в конце апреля или начале мая наша армия должна была перейти в наступление, результаты коего сразу в корне прекратили бы всякие намеки на недовольство и вызвали бы в стране взрыв патриотизма и ликования».
После отречения Николая II в результате Февральской революции был членом Временного комитета Государственной думы, выступал за сохранение в стране конституционной монархии, однако большинство лидеров «Прогрессивного блока» высказались против.
В первом составе Временного правительства (март-май 1917) был министром иностранных дел. Одним из первых распоряжений Милюкова на посту было распоряжение посольствам оказывать помощь возвращению в Россию эмигрантов-революционеров.
Выступал за выполнение Россией своих обязательств перед союзниками по Антанте и, следовательно, за продолжение войны до победного конца. Его нота с изложением этой позиции, отправленная союзникам 18 апреля, вызвала негодование левой части политического спектра — большевики и их союзники устроили демонстрации в столице. Воспользовавшись возникшим кризисом, оппоненты Милюкова в правительстве, в частности, Г. Е. Львов и А. Ф. Керенский добились создания коалиционного кабинета министров с социалистами, в котором Милюкову был отведён второстепенный пост министра народного просвещения. Отказался от этой должности и вышел из состава правительства.
Продолжил политическую деятельность в качестве лидера кадетской партии, поддерживал Корниловское движение (после поражения Корниловского выступления был вынужден уехать из Петрограда в Крым), резко негативо отнёсся к приходу к власти большевиков, был последовательным сторонником вооружённой борьбы с ними.
Был избран в Учредительное собрание, но в его деятельности не участвовал, так как уехал на Дон, присоединившись к так называемой «Алексеевской организации», по прибытии на Дон генералов Корнилова, Деникина, Маркова, преобразованной в Добровольческую армию. В январе 1918 года входил в состав «Донского гражданского совета», созданного при Добровольческой армии генерала Л. Г. Корнилова, для которой написал декларацию.
Затем переехал в Киев, где в мае 1918 года начал переговоры с германским командованием, которое рассматривал в качестве потенциального союзника в борьбе с большевиками. Поскольку переговоры не были поддержаны большинством кадетов, он сложил с себя обязанности председателя ЦК партии (позднее он признал переговоры ошибочными).
В ноябре 1918 выехал в Турцию, а оттуда — в Западную Европу, чтобы добиться от союзников поддержки Белого движения. Жил в Англии, с 1920 года — во Франции, где возглавлял Союз русских писателей и журналистов в Париже и совет профессоров во Франко-русском институте. Разработал «новую тактику», направленную на внутреннее преодоление большевизма, отвергавшую как продолжение вооружённой борьбы внутри России, так и иностранную интервенцию. Считал необходимым союз с социалистами на основе признания республиканского и федеративного порядка в России, уничтожения помещичьего землевладения, развития местного самоуправления. Против «новой тактики» выступили многие коллеги Милюкова по партии — в результате в июне 1921 года он вышел из неё, став одним из лидеров Парижской демократической группы Партии народной свободы (с 1924 года — Республиканско-демократическое объединение). Подвергался нападкам со стороны монархистов, которые обвиняли его в организации революции, и 22 марта 1922 года пытались убить (тогда Милюков остался жив, но погиб известный деятель кадетской партии В. Д. Набоков).
С 27 апреля 1921 по 11 июня 1940 года редактировал выходившую в Париже газету «Последние новости» — одно из наиболее значимых печатных изданий русской эмиграции. В эмиграции занимался историческими исследованиями, опубликовал «Историю второй русской революции», труды «Россия на переломе», «Эмиграция на перепутье», начал писать «Воспоминания», оставшиеся незавершёнными. Продолжал критически относиться к большевикам, но поддерживал имперскую внешнюю политику И. В. Сталина — в частности, одобрял войну с Финляндией, заявив: «Мне жаль финнов, но я за Выборгскую губернию». В канун Второй мировой войны утверждал, что «в случае войны эмиграция должна быть безоговорочно на стороне своей родины».
Во время войны был решительным противником Германии, незадолго до смерти искренне радовался победе советских войск под Сталинградом. Умер в Экс-ле-Бен, похоронен на местном кладбище. В 1954 г., после истечения срока аренды могилы, прах был перенесен в Париж, на кладбище Батиньоль, где похоронен рядом с А. С. Милюковой.