Родился в Саарлуисе в семье военных, получил образование артиллерийского офицера, с 1889 — лейтенант, с 1895 — старший лейтенант. В 1900 году участвовал в подавлении восстания боксёров в Китае. Затем служил в звании капитана командиром роты в Германской Юго-Западной Африке во время восстания гереро и последовавшего затем геноцида этого племени. В 1907 произведен в звание майора, на штабной должности в Германии. С января 1909 года командовал батальоном морской пехоты, с октября 1913 — командующий германскими колониальными войсками в Камеруне.
В апреле 1914 года подполковник фон Леттов-Форбек был назначен командующим германскими войсками в Германской Восточной Африке, которые к началу Первой мировой войны состояли из 261 германских офицеров, унтер-офицеров и солдат и 4680 туземцев.
Германская Восточная Африка граничила с бельгийским Конго, португальским Мозамбиком, британскими Кенией и Северной Родезией — колониями, в которых находились войска Антанты, численно значительно превосходящие германский отряд; тем не менее, Леттов-Форбек не стал подчиняться приказам из Берлина и от губернатора колонии Генриха Шнее, согласно которым ему и его отряду не следовало проявлять инициативу, 15 сентября 1914 перешёл германо-британскую границу и занял город Тавета в Кении. 2-5 ноября 1914 Леттов-Форбек одержал первую серьёзную победу над Антантой, отразив высадку британского десанта в городе Танга; после этого он ещё несколько раз побеждал британцев — у Джассина 18 января 1915.
Главным источником пополнения для Леттов-Форбека служил набор добровольцев (всего он смог собрать около 12000 человек, в основном туземцев, но хорошо подготовленных и дисциплинированных); подкрепления из Германии в Африку не прибывали. Понимая, что Восточная Африка является второстепенным театром военных действий и не имеет особой стратегической важности, он всё же стремился сковать боевыми действиями в ней как можно большее число британских солдат, тем самым облегчая положение германской армии на Западном фронте. Избегая открытого столкновения с численно превосходящими британскими войсками, он начал партизанскую войну, основной целью которой были британские форты и железные дороги в Родезии и Кении.
В марте 1916 года британцы предприняли очередную попытку победить Леттов-Форбека, послав против него отряд под командованием Яна Смутса (45000 человек, впоследствии усиленных подкреплениями), но знание местности и климата помогло Леттов-Форбеку продержаться длительное время, при этом нанеся британцам серьёзные потери (например, в бою у Махивы в октябре 1917 года он потерял 100 человек, а британцы 1600). Избегая столкновения с основными силами англичан, он совершил рейд в Мозамбик, разгромив несколько португальских гарнизонов.
В августе 1918 года Леттов-Форбек вернулся в Германскую Восточную Африку, где продолжал боевые действия до тех пор, пока 14 ноября не узнал от британца Гектора Кроуда о том, что между Германией и Антантой заключено перемирие. 23 ноября армия Леттов-Форбека, к тому времени состоявшая из 30 германских офицеров, 125 германских унтер-офицеров и солдат, и 1168 туземцев, капитулировала.
В январе 1919 года полковник Леттов-Форбек вернулся в Германию, где принял активное участие в политической жизни Веймарской республики, поддержал Капповский путч и участвовал в боях против коммунистов-«спартаковцев» в Гамбурге, в результате провала путча в 1920 году был уволен из армии в звании генерал-майора.
C 1928 по 1930 был депутатом рейхстага, входил в Немецкую национальную народную партию.
Леттов-Форбек не одобрял политику нацистов, хотя те и пытались использовать его популярность и славу непобедимого полководца в своих целях.
В 1953 году посетил бывшую Германскую Восточную Африку.
Скончался 9 марта 1964 г. в Гамбурге.
Автор мемуаров «Мои воспоминания о Восточной Африке» (нем. Heia Safari! Deutschlands Kampf in Ostafrika) и других.