Родился в Йоханнесбурге, Южная Африка. Когда будущему спортсмену было 11 месяцев, ему удалили ноги ниже коленей, потому что от рождения он не имел костей в удалённой области. Тем не менее он учился в обычной школе и, более того, активно занимался такими видами спорта, как бег, регби, теннис, водное поло и борьба. В дальнейшем, после травмы колена, он сосредоточился только на лёгкой атлетике и стал быстро прогрессировать. Со временем он также поступил в Университет Претории со специализацией в области менеджмента — однако, по собственному признанию, из-за тренировок вынужден всё время сокращать учебный курс и не рассчитывает завершить образование ранее чем к 30-летнему возрасту. В 2008 г. спортивная федерация Университета Претории назвала Писториуса спортсменом года.
На Паралимпийских играх в Афинах в 2004 году Писториус получил бронзовую медаль на дистанции в 100 метров и золотую на дистанции в 200 м. На чемпионате мира 2006 года среди лиц с ограниченными возможностями он победил сразу на трёх дистанциях — 100, 200 и 400 м. Но по-настоящему известен Писториус стал, когда начал соревноваться с обычными бегунами. Уже в 2005 году Международная федерация легкой атлетики (ИААФ) пригласила его выступить на этапе Гран-при в Хельсинки, но Писториус не смог приехать из-за занятости в учебе. Но затем он выступил сразу на двух турнирах — этапе «Золотой лиги» в Риме и Гран-при в Шеффилде. Также Писториус в забеге в столице Италии финишировал вторым, а в Англии пришел к финишу основного забега последним, но был дисквалифицирован за то, что заступил на чужую дорожку.
26 августа IAAF разрешила Оскару выступать лишь на первых этапах эстафеты 4х400 метров. По словам президента IAAF Ламина Диака, это решение принято «в интересах безопасности других бегунов».
29 августа 2011 г. Оскар вышел в полуфинал бега на 400 м, что было для него главной целью на турнире. Однако, в полуфинале 30 августа Оскар занял восьмое место и не прошёл в финал.
2 сентября 2011 г. Оскар Писториус завоевал серебряную медаль чемпионата мира в Тэгу в эстафете 4x400. В финальном забеге Оскара, неожиданно для него самого, не включили в состав команды ЮАР. Однако, он получил серебряную медаль, поскольку выступал в полуфинале на первом этапе эстафеты.
Спортсмен использует для бега специально разработанные карбоновые протезы, разработанные по спецзаказу исландской фирмой. Беговые протезы называются Cheetah Flex-Foot («Леопардовые гибкие ноги») и стоят более 30 000$. Материал карбон является очень прочным и вместе с тем очень лёгким материалом.
Немецкий профессор Герт-Петер Брюггеман провёл исследования, по окончании которых заявил, что «пружинящие» протезы дают спортсмену значительное преимущество перед обычными бегунами. Однако другие ученые, такие как профессор Роберт Гэйли из университета Майами, заявляли об обратном. Международная ассоциация легкоатлетических федераций приняла во внимание мнение немецкого учёного и 14 января 2008 года отстранила Писториуса от стартов наравне с обычными спортсменами. Писториус оспорил это решение в Спортивном арбитражном суде, который 16 мая 2008 года объявил, что доказательства преимущества Писториуса не столь однозначны (в частности, они не учитывают имеющиеся у спортсмена негативные обстоятельства, связанные с пользованием протезами, — например, более медленный старт), и на этом основании отменил решение ИААФ, разрешив Писториусу и дальше участвовать в соревнованиях.