Н.С. Державин родился в селении, основную массу населения которого составляли переселенцы-болгары, и с детства увлёкся болгарским языком и культурой.
Окончил гимназию в Симферополе с отличием.
Слушатель Санкт-Петербургского университета в 1896—1897. В 1900 г. окончил Историко-филологический институт в Нежине.
После революции сделал быструю карьеру в Петрограде. С 1917 г. Н.С. Державин был избран профессором, а в 1922—1925 — ректором Петроградского университета. В 1925 г. возглавил кафедру славянской филологии, в 1930—1937 гг. переведённую из университета в Ленинградский ИФЛИ. С 1944 г., после восстановления этой кафедры в ЛГУ, занимал должность её заведующего непрерывно до конца своей жизни.
После резкого усиления позиций Н. Я. Марра, Н. С. Державин был избран академиком АН СССР (незадолго до другого марриста И. И. Мещанинова) в 1931 г., без стажа члена-корреспондента. В 1931—1934 гг. был директором Института славяноведения АН СССР (помещавшегося в Ленинграде).
В середине 1930-х — начале 1940-х, после репрессий против славистов и фактического разгрома академического славяноведения , отстаивал эту дисциплину и внёс определённый вклад в её реабилитацию в СССР. В 1943 г. Н.С. Державин был назначен заведующим вновь созданной кафедрой славянского языкознания также и в МГУ, но, так как он жил в Ленинграде, кафедрой фактически с самого начала руководил С. Б. Бернштейн, с 1948 сменивший Н. С. Державина на посту заведующего и формально. С 1947 г. до конца жизни Н.С. Державин — директор ленинградского отделения восстановленного в Москве ИнСлава (Института славяноведения АН СССР).
В годы Великой Отечественной Войны также сотрудник Ленинградского отделения Института истории АН СССР (ныне - Санкт-Петербургский институт истории РАН).
После знакомства с «новым учением о языке» Н. Я. Марра горячо увлёкся этой теорией вплоть до самых абсурдных положений (включая «анализ по четырём элементам»). Державин был одним из немногих, кто даже после смерти Марра и поворота большинства его последователей в 1940-е гг. к объективной науке занимался поиском «четырёх элементов» и «яфетической системы» в строе славянских языков, а румынский язык пытался объявить славянским (в духе марровских теорий скрещивания); В. М. Алпатов называет его «одним из самых дремучих марристов» . В 1929 г. участвовал в кампании против пытавшегося противостоять марризму Е. Д. Поливанова, утверждая, что у того «нет никаких научных трудов» (у Поливанова было 84 публикации).
В годы войны активно занимался общественной деятельностью в духе недолго просуществовавшего сталинского панславизма, был членом Антифашистского и Всеславянского комитетов, членом редакционной коллегии журнала «Славяне». Державин был доктором Софийского университета (1944) и почётным членом Болгарской АН (1946). В 1948 удостоен Сталинской премии первой степени.
После кончины Н. С. Державина С. Б. Бернштейн записал в дневнике: «Несмотря на все его недостатки и грубые ошибки, которые он делал очень часто, имя его будет тесно связано с развитием славяноведения. Меня часто раздражали его труды, его выступления, его действия, но … я его всё же любил. Через всю свою жизнь он пронёс любовь к болгарскому народу, его истории, культуре, языку».