Сын врача, рано потерял мать. В 1898 с отличием закончил Петербургскую консерваторию, ученик Николая Римского-Корсакова. С 1898 дирижировал хором Мариинского театра, с 1906 — главный дирижёр театра. Член Беляевского кружка, был дружен с музыковедом А. В. Оссовским. Входил в «Мир искусства». В 1905—1917 преподавал дирижирование в Петербургской консерватории, среди его учеников были Николай Обухов и Сергей Прокофьев, посвятивший учителю несколько сочинений (Первый фортепианный концерт и др.). С 1909 Черепнин участвовал в «Русских сезонах» Сергея Дягилева. В 1918—1921 — директор Тифлисской консерватории. С 1921 — во Франции, где сотрудничал с балетной труппой Анны Павловой. В 1925 году он основал и возглавил Русскую консерваторию в Париже. В 1932 был приглашен Сергеем Кусевицким продирижировать Бостонским симфоническим оркестром.
Сочинениями Черепнина, помимо самого автора, дирижировали Александр Глазунов, Сергей Кусевицкий, Михаил Плетнёв, Геннадий Рождественский, Александр Рудин.
Являясь последователем своего педагога, Н. Черепнин воспринимал все новые веяния в музыке. Большое влияние на его стиль оказало течение импрессионизма, многое он воспринял от А. Н. Скрябина, Р. Штрауса, Г. Малера, А. Шёнберга, И. Стравинского, К. Дебюсси, М. Равеля.
Исследователи склонны считать, что лучшие произведения Н. Черепнина были написаны им в период сближения его с группой «Мир искусства». Общение это началось с создания балета «Павильон Армиды» (ор. 29) по сюжету А. Н. Бенуа в 1903 году. С 1909 по 1914 год он был участником «Русских сезонов» в Париже, и первый сезон 1909 года прошёл под его управлением. Он оказался первым композитором, написавшим музыку по заказу Сергея Дягилева – первый его балет «Павильон Армиды» был поставлен в 1909 году М. Фокиным. Ещё два его балета «Нарцисс и Эхо» (ор. 40, 1911г.) и «Маска Красной смерти» (ор. 49, 1912г.) были также созданы им для труппы Сергея Дягилева.
Имя Н. Н. Черепнина связано с балетным жанром и творчеством балетной труппы Сергея Дягилева в Париже. Художественные принципы композитора сформировались под воздействием членов дягилевского содружества – А. Н. Бенуа, Л. Бакста, М. Фокина, эстетики «Мира искусства», тяготения его участников к поэтическому воскрешению образов прошлого, к изысканной стилизации.