Николай Фешин родился в Казани 26 ноября 1881 года (по новому стилю) в семье резчика иконостасов.
В четырнадцать лет он поступил в Казанскую художественную школу, где проучился до 1900 года. В 1901 году по рекомендации школы был принят в Академию художеств в Петербурге, в мастерскую Репина, которую окончил в 1909 году. В годы учения изучал жизнь и культуру местных народов, — чувашей и марийцев, — не раз бывал в г. Чебоксары у своих родственников Тепловых, писал их портреты. Его картина «Портрет неизвестной» (1908) в 1909 году была удостоена золотой медали на международной выставке в Мюнхене и приобретена музеем Академии Художеств, а конкурсная программная работа «Капустница» принесла Николаю Фешину звание художника и право на пенсионерскую поездку за границу. Художник ограничился заграничной поездкой летом 1910 года, окончившейся в Париже, в поездке его сопровождала Н. М. Сапожникова (1877—1944) — представительница казанской купеческой династии, которая сама занималась живописью, и была моделью и меценатом Фешина. По собственным воспоминаниям, он настолько устал от новых впечатлений, что по результатам поездки не смог представить Академии отчётной работы, и был лишён пособия на следующий год.
В 1909 году Фешин вернулся в Казань и стал преподавателем в местной художественной школе.
В живописи Николая Фешина 1900-х годов доминировал импрессионизм. Его картины были динамичны, красочны и реалистичны. Примером таких работ могут служить «Черемисская свадьба» (1908), (проданная американским музеем в 2011 году на аукционе неизвестному за 3,3 млн долл.) и «Обливание» (1911), в Музее изобразительных искусств Республики Татарстан в Казани.
С 1910 года художник регулярно участвовал в международных выставках в Европе и США. В 1916 году Николай Фешин стал членом ТПХВ и получил звание академика живописи. В 1913 году он женился на Александре Белькович — дочери директора Казанской художественной школы, в 1914 году у них родилась дочь Ия.
Наиболее значительные произведения художника были написаны в период с 1910 по 1920 годы. Особенно он знаменит своими портретами, к которым относятся «Портрет Вари Адоратской» (1914), «Портрет Н. М. Сапожниковой» (1916) и «Портрет отца» (1918). С 1919 года произведения Фешина начинает приобретать Казанский музей изобразительного искусства: по инициативе П. М. Дульского было приобретено три полотна. Дульский же в 1921 году издал первую биографию Фешина, содержащую также анализ его живописи. В годы Гражданской войны Фешин в основном зарабатывал писанием портретов, а также росписью кустарных шкатулок. Работавшие в Казани представители АРА, а также бывший ученик, работавший тогда в ЦК РКП(б), помогли Фешину перебраться в США. Перед отъездом он передал свои крупные полотна в музей.
С 1923 года художник жил в Нью-Йорке. Он имел большой успех как портретист, в частности, написав Лиллиан Гиш в образе Ромолы — героини Джордж Элиот. В Нью-Йорке у него развился туберкулёз, и врачи посоветовали ему переехать в местность с более сухим климатом. С 1927 года художник поселился в Таосе (штат Нью-Мексико), где построил дом-студию с «неофольклорной» резьбой собственного исполнения. В 1931 году Фешин получил американское гражданство.
В 1936 году И. Ильф и Е. Петров во время своей поездки по США случайно встретились в Таосе с супругой Фешина, беседу с которой они описали в книге «Одноэтажная Америка»:
В конце 1930-х годов Фешин стал путешествовать по Мексике, Японии и Индонезии, снимал студию в Пасадене, затем в 1947 году окончательно переселился в Санта-Монику.
Умер Николай Фешин в Санта-Монике (ныне пригород Лос-Анджелеса) 5 октября 1955 года во сне. Усилиями его единственной дочери Ии Николаевны Фешиной-Бренхам (1914—2002) в 1976 году прах Н. И. Фешина был перезахоронен в Казани.
В 1981 году, к столетию со дня рождения Фешина, его дочь Ия в принадлежащем ей бывшем доме художника в Таосе основала Институт имени Фешина — с музеем и образовательным центром. После её смерти в 2002 году дом музей был передан частному фонду и сейчас функционирует, выставляя работы местных художников.
Самое большое собрание работ Николая Фешина, в основном включающее его дореволюционные работы, находится в Музее изобразительных искусств Татарстана (Художественная галерея «Хэзинэ» в Казанском Кремле). Собрание включает более 200 работ.
Представительная коллекция живописных произведений Фешина (портреты, пейзаж) экспонируется в залах Чувашского государственного художественного музея.
Большая коллекция собрана в музее Старк в штате Техас — 68 работ. Полотна Фешина хранятся также в Музее американского искусства при Смитсоновском институте в Вашингтоне, Национальной портретной галерее в Лондоне, музее Фрай в Сиэтле, музее Гарвардского университета. Очень много работ оказалось в частных коллекциях.
В декабре 2010 года полотно Фешина «Маленький ковбой» было продано на лондонском аукционе за «сумасшедшие» ?6,9 млн, что сделало его одним из самых дорогих художников России. Специалисты считают эту продажу парадоксальной.