Сикс родился 11 декабря 1958 в городе Сан-Хосе, штат Калифорния. После того, как его отец оставил семью, он воспитывался матерью-одиночкой, Диной Ричардс, и частично его бабушкой с дедушкой. Он несколько раз переезжал жить к бабушке и дедушке, когда его мать отправлялась в гастроли в качестве бэк-вокалистки.
Живя в Джероме, Айдахо, Сикс рос подростковым вандалом, вламываясь в дома соседей, воруя в магазинах. Бабушка и дедушка отправили его жить с матерью, когда она переехала в Сиэтл.
В 14 лет Никки ссорится со своей матерью и уходит из дома. В это время его исключают из школы за продажу марихуаны. С тех пор он нигде не учился. Сначала он ночует в автомобиле родителей своего друга и устраивается на работу посудомойщиком. Когда его увольняют с работы, ему приходится ночевать дома у двух проституток в чулане, которые пожалели его.
Когда ему было 17 лет его арестовывает полиция за торговлю наркотиками перед концертом The Rolling Stones, и он вынужден уехать из города. Никки просит свою мать одолжить ему денег на билет на ферму к бабушке и дедушке в Айдахо. Работая там, он накопил нужную сумму для покупки гитары, а немного позже, заработав ещё денег, Сикс уезжает в Лос-Анджелес, где живёт у своей тетки, муж которой является президентом местного представительства Capitol Records. Не проходит и полгода, как, из-за своего высокомерия и неблагодарности, родственники выгоняют его из дома.
Несколько лет спустя Никки пытается наладить свои отношения с отцом, но безуспешно (отец делает вид, что у него нет сына). Будучи злым на отца, он официально меняет своё имя. (В песне M?tley Cr?e On With The Show есть слова посвящённые этому событию.) Для нового имени он берет за основу сценический псевдоним калифорнийского музыканта группы Riverside Джеффа Николсона (Nikki Syxx).
Со школьных лет Никки проявлял интерес к музыке. Свой первый бас он покупает в 14 лет на деньги заработанные от продажи гитары, которую он украл в музыкальном магазине Music West. Сперва он пытается играть с несколькими группами, но из-за неумения играть на гитаре его прослушивания проваливаются.
В 1979, познакомившиcь с Лиззи Греем через объявление в газете, он попадает в свою первую настоящую группу Sister. Через некоторое время его и Лиззи выгоняют из Sister, и они собирают свою собственную группу, которая получает название London.
В 1981 Сикс основал M?tley Cr?e с барабанщиком Томми Ли, к которым позже присоединились гитарист Мик Марс (через объявление в местной газете) и вокалист Винс Нейл, с которым Томми учился в средней школе. Группа самостоятельно записала свой дебютный альбом Too Fast for Love, который был издан в ноябре 1981 на собственном лейбле группы Leath?r Records. После подписания контракта с лейблом Elektra Records они повторно издали альбом. Позже группа записала второй альбом Shout at the Devil, который стал для них прорывным.
В 1989 группа выпустила свой самый успешный альбом Dr. Feelgood, спродюсированный Бобом Роком. Альбом оставался в чартах в течение 114 недель.
В 2000 году Никки собирает сторонний проект 58. Название следует из года рождения Никки Сикса.
Когда Никки Сиксу было 7 лет, он впервые попробовал курить марихуану вместе со своей матерью.
В отличие от других участников M?tley Cr?e, Никки пристрастился к героину. Из книги The Heroin Diaries: "Алкоголь, кислота, кокаин... они были просто увлечениями. Когда я встретил героин, то влюбился в него по-настоящему." Он говорит, что передозировки у него были около 6 раз.
Ночью 22 декабря 1987 Сикса объявили мёртвым после передозировки героина. Его сердце остановилось на 2 минуты и врачи сделали два укола адреналина в сердце (этот случай вдохновил Сикса на написание песни "Kickstart my Heart"). В интервью Сикс рассказывал, что после того, как его объявили мёртвым, прибыла машина скорой помощи, и один из медработников оказался фанатом M?tley Cr?e. " Похоже, что врач бросил на меня взгляд и сказал, что никто не умрёт у него в машине." Когда Никки очнулся в больнице, он вырвал капельницу и трубки из своего носа и убежал на парковку автомобилей, где две девушки-фаната довезли его, одетого только в кожаные штаны, до дома. Этот случай не заставил Никки задуматься, чтобы изменить свою жизнь. После возвращения домой он снова принял героин у себя ванной и упал в обморок, пролежав так до следующего утра. Утром он обнаружил, что игла до сих пор торчит у него в руке. Ранее, когда группа выступала в Лондоне у Сикса была передозировка в доме наркодилера, и дилер попытался вернуть его в чувство, избив бейсбольной битой. После этого он выбросил тело Сикса в мусорный контейнер. Сикс упоминал об этом инциденте в книге The Heroin Diaries: A Year in the Life of a Shattered Rock Star. Этот инцидент стал вдохновением для написания песни "Dancing on Glass".
К 2001 году рок-музыкант сумел преодолеть наркозависимость. Последующее десятилетие он собирал коллекцию собственных фоторабот, которая отвлекала его от зелья и одновременно показывала мир глазами наркомана. В 2011 году фотовыставка Никки Сикса прошла с огромным успехом в Галерее Лос-Анджелеса..
С 8 февраля 2010 года на рок-радиостанциях начинает вещание проект Никки Сикса "Sixx Sense". Каждую ночь Никки в роли ведущего шоу обсуждает музыку и тему образа жизни, позволяя слушателям лучше понять мировоззрение рок-звёзд.