Родился 18 сентября 1718 года в Данциге, детство провел в Пернове, где отец его Иван Васильевич Панин (1673—1736) был комендантом; в 1740 году из вахмистров конной гвардии произведён в корнеты; по некоторым известиям, он был при дворе Елизаветы опасным соперником Разумовского и Шувалова. В 1747 году назначен послом в Данию, но уже через несколько месяцев перемещён в Стокгольм, где и пробыл 12 лет; здесь он должен был бороться против усиления королевской власти (при слабости которой русское правительство надеялось иметь больше влияния), а, следовательно, против представителей Франции. За время своего пребывания в Швеции Панин, по отзывам современников, проникся симпатиями к конституционному строю. Он был креатурой Бестужева, а потому положение его с падением последнего и с переворотом, происшедшим в половине 1750-х гг. в русской политике (сближение России с Францией, Англо-Прусская конвенция), стало очень трудным. Имея могущественного врага в лице графа Воронцова, заменившего Бестужева, Панин неоднократно просился в отставку, когда неожиданно был назначен (29 июня 1760 г.), вместо Бехтеева, воспитателем Павла Петровича. Панин сблизился с Екатериной, в особенности по смерти Елизаветы.
Пётр III, хотя и пожаловал его чином действительного тайного советника и орденом Андрея Первозванного, не доверял ему и всегда держал при нём одного из своих флигель-адъютантов. Панин понимал необходимость переворота, но, по словам самой Екатерины, желал его в пользу Павла Петровича. Когда после переворота, в котором сам Панин, вместе с Дашковой, очень с ним близкой, принимал живое участие, власть осталась за Екатериной, он сделал попытку ограничить произвол этой власти, представив Императрице проект учреждения императорского совета и реформы сената. В введении к проекту Панин даёт резкую критику господствовавшего в управлении произвола («в производстве дел всегда действовала более сила персон, чем власть местъ государственных») и предлагает учреждение Совета из 6—8 членов-министров; все бумаги, который требуют подписи государя, должны пройти через этот совет и быть заверены кем-либо из министров. Сенату проект представляет право «иметь свободность представлять на Высочайшие повеления, если они…. могут утеснить законы или благосостояние народа».
Проект вызвал со стороны всех лиц, от которых Екатерина потребовала отзывов, опасения, что в нём скрыто стремление к ограничению самодержавной власти — и императрица, сначала колебавшаяся, отвергла его. В письме к Вяземскому она, подразумевая несомненно Панина и подозревая его в симпатиях к конституционному правлению, писала: «иной думает для того, что он был долго в той или другой земле, то везде по политике той или другой его любимой земли все учреждать должно». Несмотря на эту неудачу, сам Панин не потерял своего положения (скорее всего, благодаря исключительным обстоятельствам вступления Екатерины на престол и своему влиянию на Павла). Всем своим значением Панин обязан тому, что он был при наследнике воспитателем; Екатерина, по её собственным словам, опасалась удалить его.
Этой ролью Панина объясняется и положение его во все последующее время среди борющихся придворных партий (он всегда должен был бороться против Орловых) и отношения его к императрице, которые никогда не были искренни и хороши. Его до самого последнего времени обвиняли, между прочим, в том, что он намеренно развращал Павла и из своих личных целей содействовал разладу между императрицей и её сыном; но из записок Порошина видно, что он очень серьёзно относился к своей задаче в качестве воспитателя.
С именем Панина связаны все вопросы внешней политики русского правительства за время от 1762 до 1783 гг. Будучи сначала неофициальным советником императрицы, он в 1763 г., по увольнении в отпуск Воронцова, сделан старшим членом иностранной коллегии. Вскоре затем, по удалении Бестужева, ему было поручено заведывание всеми делами коллегии, хотя канцлером он никогда не был.
Разрешение вопросов об отношениях России к государствам Северной Европы привело Панина к созданию системы так называемого «Северного Союза», или «Северного Аккорда», навлекшей на него обвинение в доктринерстве. Этой системой Панин хотел, для возвеличения престижа и значения России, создать вокруг неё союз всех северных держав, для противодействия стремлениям Бурбонской и Габсбургской династий; с этой целью он старался — в общем безуспешно — соединить государства, интересы которых были совершенно противоположны, как, например, Пруссию с Англией и Саксонией.
Фридрих II, которому нужен был союз только с Россией, мешал осуществлению панинского проекта. При реализации этой системы Панин главное своё внимание обратил на отношение к Швеции, причём политика его в этом направлении была очень неудачна: его попытка подчинить Швецию исключительно русскому влиянию и устранить французское стоила России громадных денег и не привела к желанному результату. Как бы ища предлога к вооружённому вмешательству, Панин объявил малейшее изменение шведской конституции предлогом к разрыву; но когда, в 1772 г., Густав III восстановил самодержавие, Россия, занятая турецкой войной, должна была с этим примириться, и дело обошлось без войны со Швецией, особенно благодаря вмешательству Фридриха II.
Одновременно с вопросом о «Северном Аккорде» должны были быть разрешены вопросы об отношениях к Польше и Пруссии. С Пруссией Панин заключил союз, давший России возможность расширить своё влияние в Польше. До 1772 г. он не был, кажется, столь слепым сторонником Пруссии, каким его выставляли. Польшу он стремился включить, во всем её объёме, в сферу влияния России, и не был склонен делить это влияние, а тем более — саму территорию Польши.
Его энергии до известной степени русская политика обязана была возведением на престол Станислава Понятовского; не менее энергично и вполне в согласии с Екатериной Панин действовал в диссидентском вопросе, видя в расширении прав диссидентов усиление русского влияния; всех своих требований в этом направлении он не мог, однако, провести. В вопросе об уничтожении liberum veto Панин некоторое время расходился как с Екатериной, так и с Фридрихом, полагая, что усиление Польши может быть только выгодно для России, которая будет иметь в ней полезную союзницу. Но он не предусмотрел тех осложнений, которыми грозило вмешательство во внутренние дела Польши, и был совершенно не подготовлен к вспыхнувшей в 1768 г. войне с Турцией. Эта война весьма неблагоприятно отразилась на его положении; во всех неудачах обвиняли его; он был виновен и в разрыве с Турцией, и в том, что Россия осталась в этой борьбе без союзников. В то же время этой войной воспользовался Фридрих II, чтобы привести к осуществлению давно уже висевший в воздухе проект разделения Польши между Австрией, Россией и Пруссией. Соглашение по этому поводу приводило к концу войну с Турцией, так как устраняло вмешательство Австрии; Турция одна бороться долго не могла. На приобретение части Польши нельзя было смотреть, как на победу, так как Австрия и Пруссия получили лучшие части даром. Панина упрекали за усиление Пруссии; Орлов говорил, что люди, составлявшие раздельный договор, заслуживают смертной казни. С этого времени положение Панина становится особенно тяжёлым, он оставался сторонником союза с Пруссией, а императрица все более склонялась к Австрии; вместе с тем всё более усиливался разлад между нею и Павлом, ближайшим другом и советником которого он был.
В 1771—72 г. особенно сильна была борьба между партиями Панина и Орловых. Когда было решено вступление Павла в брак, он сумел обеспечить за собой влияние на будущую его супругу. Екатерина была очень недовольна этим вмешательством Панина в ей семейные дела и воспользовалась женитьбой Павла, чтобы удалить его от должности воспитателя. Она богато его одарила, но с радостью писала (октябрь 1773 г.) г-же Бьелке, что «дом её очищен». Отношения между Екатериной и обоими братьями Паниными (см. Пётр Иванович Панин) были очень натянутые; с крайним неудовольствием назначила она Петра Панина главнокомандующим против Пугачева. К этому времени относится записанный декабристом М. И. Фонвизиным рассказ о составленном, будто бы только Д. И. Фонвизиным, который состоял секретарём П., под руководством самого П., проекте конституции и о заговоре против Екатерины (до нас дошло любопытное его введение к этому проекту). После смерти первой жены Павла и после женитьбы его на Марии Феодоровне Панин сумел сохранить своё влияние на молодой двор, так что даже родители последней действовали согласно его указаниям; этим влиянием он пользовался, чтобы сохранить за собой прежнее положение и отстоять союз с Пруссией, срок которому истекал в 1777 г. Воспитанный Паниным, Павел был страстным поклонником Фридриха II. Когда же после тешенского мира Екатерина, окончательно склонилась на сторону Австрии, Панину пришлось вступить в борьбу с влиянием Иосифа II, который в конце концов успел сблизиться с великокняжеской четой, предложив выдать сестру Марии Феодоровны за своего племянника, наследника австрийского престола. Екатерина была очень недовольна происками Панина против этого брака; об опале его ходили слухи уже в начале 1781 г. В некоторой мало разъясненной связи находится опала Панина и с деятельностью его по вопросу о декларации «вооружённого нейтралитета» и с отношениями его к Потёмкину, который, вместе с английским послом Гаррисом, действовал против него. Вопрос о том, кому принадлежит инициатива декларации 1780 г., то есть Панину или Екатерине, остается открытым. В мае 1781 г. Панин взял отпуск и удалился в пожалованное ему имение Дугино, но в сентябре того же года вернулся в Петербург и старался задержать заграничную поездку Павла, которая должна была повлечь за собой ещё большее сближение «молодого двора» с Иосифом II. Во время этого заграничного путешествия Панин поддерживал переписку с Павлом. В то же время разыгралось известное Бибиковское дело; в перлюстрованных письмах Бибикова к Куракину (близкому родственнику и другу П.), сопровождавшему Павла Петровича, Екатерина прочла жалобы на страдания отечества и «грустное положение всех добромыслящих». Екатерина придавала этому делу большое значение и искала за Бибиковым и Куракиным более важных лиц. По возвращении молодой четы из-за границы, отношения Павла к Панину несколько изменились к худшему. 31 марта 1783 г. Панин умер.
В течение последних отпущенных ему лет вместе с братом, генералом Петром Паниным, он подготовил конституционный проект, который после смерти и самого Панина, и его брата доверенные лица последнего передали воцарившемуся ПавлуI. Это был первый конституционный проект в российской истории. Он состоял из двух частей. В первой - преамбуле - разъяснялось, почему Россия нуждается в правительстве, подчинённом "фундаментальным и непременным законам". Вторая часть была наброском конституции (без употребления этого слова), который Пётр Панин сделал на основе разговоров со своим умирающим братом. В преамбуле Никита Панин подчёркивал, что верховная власть вверяется государю "для единого блага его подданных". Он исходил из предпосылки, что источник власти каждого правительства - в соглашении между народом и правителем, которого народ выбрал, чтобы тот управлял им, и что основания власти только таковы. Из этого следовало, что государь не может действовать своевольно, а должен уважать законы. Там, "где произвол есть закон верховный", там "прочная общая связь и существовать не может", там не обычной связки "взаимных прав и обязанностей", соединяющих правителя и его подданных; это государство, а не отечество, это подданные, а не граждане. Такое государство слабо: это "колосс, державшийся цепями. Цепи разрываются, колосс упадает и сам собою разрушается. Деспотичество, раздающееся от анархии, весьма редко в неё опять не возвращается". Панин особо подчёркивает значение частной собственности (её не было к тому моменту со времен Ивана III), которое до этого не было в России и предметом политической теории. Политическая свобода, писал он, неразрывно связана с правом собственности. Оно есть не что иное как право пользования:
Свобода, соединённая с правом собственности, - это основа национального благосостояния. В этом наброске основного закона устанавливалось, чтобы российский правитель был православным, но и другие религии имели право на свободное хождение. Наследование престола, нарушенное после Петра Великого, должно быть упорядочено. Права каждого сословия провозглашались в заголовках, но не разъяснялись ниже. Каждый гражданин может делать всё, что не запрещено законом; все суды отправляют деятельность публично. Новые налоги не вводятся без предварительной дискуссии в совете министров и его аппарате. Посреди традиционно необузданного самодержавия западные идеи Панина явились противовесом, манифестирующем либеральные ценности. Этот документ через много лет повлиял на декабристов М.С.Лунина и Н.М.Муравьёва, автора проекта конституции.
Увековечить свою признательность Панину Павел мог лишь по смерти Екатерины, воздвигнув ему в 1797 г. памятник в церкви св. Магдалины в Павловске. Екатерина, сравнивая в письме к Гримму П. с Орловым, ставит последнего гораздо выше и говорит, что у Панина было много крупных недостатков, но он умел их скрывать. Он был одним из образованнейших русских людей своего времени, так что, по отзывам иностранных послов, «походил скорее на немца»; Екатерина называла его энциклопедией. Он интересовался самыми разнообразными вопросами из области государственных знаний и знаком был со многими классическими произведениями философской литературы. На гуманный образ мыслей и строгое чувство законности указывает в красноречивых словах один из наиболее близких к нему людей, знаменитый Фонвизин; о некотором свободомыслии в вопросах веры свидетельствует то, что, при приглашении в законоучители к Павлу Петровичу Платона, Панин больше всего интересовался тем, не суеверен ли он, а в письме к Воронцову, который заболел от постной пищи, говорил, что закон требует не разорения здоровья, а разорения страстей, «еже одними грибами и репою едва ли учинить можно». Панин принадлежал к масонам. О его честности и доброте и в его время не было двух разных мнений; даже враги уважали его как личность гордую и честную. Из полученных им при вступлении Павла в брак 9000 душ он половину роздал своим секретарям, Фонвизину, Убри и Бакунину. Панин по натуре был сибарит, любил хорошо пожить; по словам Безбородко, у него была лучшая поварня в городе; он не был женат, но увлечение женщинами часто ставилось ему в вину (невестой его была умершая от оспы графиня Шереметева). При всей разносторонней деятельности, которую Панину приходилось проявлять, он был очень ленив и медлителен: Екатерина говорила, что он умрёт когда-нибудь от того, что поторопится.
Дипломатическая и частная переписка Панину напечатана в «Сборнике Императорского Русского Исторического Общества». Проект Императорского Совета напечатан там же, т. VII. О Фонвизинском проекте см. «Русскую Старину» (1884, № 12), «Архиве кн. Воронцова», «Русском Архиве».
1773 — 31.03.1783 года — дом П. В. Завадовского — Большая Морская улица, 20.