Наталья Мамедова родилась и начала заниматься волейболом на Украине, в начале своей карьеры выступала под фамилией Сказка. В 2002 году в составе молодёжной сборной Украины стала серебряным призёром чемпионата Европы. Сезон 2002—2003 годов провела в системе подмосковного «Заречья-Одинцова», в 2003 году переехала в Азербайджан, сменила гражданство и фамилию, став Мамедовой.
До 2007 года Наталья выступала за бакинский «Азеррейл», за исключением сезона-2005/06, который она провела в Швейцарии, выиграв с клубом «Волеро» национальный чемпионат и Кубок Швейцарии. В течение трёх сезонов подряд, с 2005 по 2007 год, она становилась самой результативной волейболисткой Лиги чемпионов. В 2007 году была признана лучшей волейболисткой Европы и получила приз «Золотой мяч».
Концовку сезона 2006—2007 годов Мамедова на правах аренды провела в итальянском «Кьери», причём изначально была заявлена под своей прежней фамилией Сказка, что вызвало резкое недовольство со стороны Федерации волейбола Азербайджана. Компромисс всё же был найден — спортсменка выходила на матчи с надписью «Наташа» на футболке.
Следующие два сезона Наталья провела в командах из трёх стран: вновь начав выступления за «Волеро», она весной 2008 года переехала в Испанию, а осенью того же года стала игроком турецкого клуба «Тюрк Телеком». Отыграв год в Анкаре, Мамедова подписала контракт сроком на один год с краснодарским «Динамо», которому предстоял дебют в российской суперлиге. Как и везде прежде, Наталья была главным действующим лицом в атаке и победила в споре самых результативных игроков с феноменальным отрывом от ближайшей преследовательницы на 173 очка.
Выиграв в составе краснодарской команды бронзовую медаль чемпионата России, Наталья Мамедова приняла предложение вернуться в Баку. В сезоне-2010/11 выступая за «Рабиту», стала финалисткой Лиги чемпионов, была признана лучшей подающей «Финала четырёх» этого турнира.
В составе сборной Азербайджана Наталья Мамедова принимала участие на чемпионате мира 2006 года, Мировом Гран-при-2006, чемпионатах Европы 2005 (4-е место), 2007, 2009 и 2011 годов, олимпийских квалификационных турнирах 2004 и 2008 годов.
Наталье Мамедовой принадлежит рекорд Лиги чемпионов по результативности в одном матче: 18 октября 2005 года в игре «Азеррейл» — «Вакыфбанк» она заработала для своей команды 47 очков. 26 августа 2006 года Мамедова также установила рекорд Гран-при, набрав 39 очков во встрече со сборной Кубы.