Нанни Моретти родился в городе Брунико, но с детства живёт в Риме. В школе занимался водным поло и был членом юниорской сборной Италии. В 1973 купил на свои деньги камеру «Super-8» и вместе с друзьями занялся производством любительских фильмов. Первая профессиональная картина Моретти — Ecce bombo — появилась в 1978 году и принесла режиссёру известность в Италии.
Уже первая его картина Ecce bombo была включена в конкурс фестиваля в Каннах. Всего Моретти шесть раз принимал участие в этом фестивале, в 2001 году получив главный приз — «Золотую пальмовую ветвь». Режиссёр известен по своим эксцентрическим комедиям, зачастую он снимает сам себя в главной роли в своих фильмах. За это он получил от журналистов звание «итальянского Вуди Аллена».
Кроме того, Моретти является политическим активистом, поддерживает левых и выступает против Сильвио Берлускони. Моретти принял участие в массовых акциях протеста против правительства Берлускони в сентябре 2002 года, в своём фильме «Кайман» (2006) он вывел пародийный образ этого политика. Режиссёр владеет собственным кинотеатром под названием «Cinema Nuovo Sacher» в Риме..