В 1054 году, после кончины Ярослава Мудрого, его отец новгородский князь Изяслав стал великим князем киевским, а в Новгороде оставил князем — Мстислава.
Полоцкий князь Всеслав Брячиславич, по прозвищу Чародей в 1065 году совершил набег на Псков, который продержал в осаде, но не взял, а в 1067 году на берегу реки Черехи он разбил войско князя Мстислава Изяславича и занял Новгород. Новгород наполовину был сожжён. Всеслав захватил пленных и снял с новгородского Софийского собора колокола и прихватив к себе в княжество иконы и утварь новгородских церквей. После этого Мстислав бежал в Киев к отцу.
Известно также, что его отец Изяслав, вернувшись из Польши в 1069 году, послал Мстислава впереди себя в Киев, где Мстислав учинил расправу над зачинщиками восстания, причём виновников изгнания его отца Изяслава Ярославича, перебил, либо ослепил.
Имя жены Мстислава неизвестно, но у него был как минимум один сын: