На политическую арену вышел в 1177 году, когда он со своими дядей Рюриком Ростиславичем и старшим братом Ярополком разделил участь поражения от половцев в битве у Ростовца.
В 1178 году отец послал его на помощь витебскому князю Всеславу Васильковичу против Мстислава Ростиславича Храброго. Роман, будучи старшим в роду смоленских князей, таким образом блокировал инициативу Мстислава и новгородцев развязать войну.
В 1185 году Мстислав участвовал в походе против половцев, закончившимся победой на Хороле.
В 1195 году, когда Ольговичи организовали поход на Витебск и по пути стали разорять смоленские земли, Мстислав был послан своим дядей Давыдом во главе смоленского войска против черниговцев. Удар смолян имел успех (погиб сын Олега Святославича Стародубского Давыд), но в тыл полку Мстислава ударили союзные черниговцам полочане, и битва была проиграна, Мстислав попал в плен.
В 1197 году Мстислав унаследовал Смоленск по смерти Давыда Ростиславича. В 1214 его двоюродный брат Мстислав Мстиславич, княживший в Новгороде, посадил Мстислава Романовича в Киеве, а сам на протяжении последующих лет утвердился в Галиче. Оба Мстислава организовали совещание русских князей в Киеве перед первым походом на монголо-татар. В основной части битвы на Калке не участвовал, оставаясь на правом берегу реки в укреплённом лагере. Через 3 дня был захвачен в плен и убит.