Родилась 25 мая 1973 года в Кентукки, США.
Модельную карьеру Молли начала в 19 лет. Молли училась в университете Вандербилта на факультете права в течение двух лет, но бросила в 1993 году ради карьеры.
С 2000 Молли вела программу «Дом стиля» на MTV, после Синди Кроуфорд, Амбер Валетты и Шалом Харлоу.
Молли Симс впервые снялась в фильме в 1998 году. Наиболее известная актерская работа — Лас-Вегас (телесериал).