Мэттью Фокс родился 14 июля 1966 года в Абингтоне, штат Пенсильвания. Он имеет итальянское и английское происхождение со стороны матери и отца. Через некоторое время его семья переехала в Кроухарт, штат Вайоминг. Там он с родителями и братьями жил на ферме, разводил лошадей, крупный рогатый скот, выращивал ячмень для пива марки «Coors».
После окончания школы Мэттью поступил в академию Deerfield в Массачусетсе, а позже перевёлся в Колумбийский университет, где изучал экономику и играл в футбольной команде. Там Фокс познакомился с девушкой, чья мать работала модельным агентом и посоветовала ему попробовать себя в рекламе. Он попробовал и оставил экономику ради актёрской игры. Два года проучившись в школе кино и телевидения в Нью-Йорке, Мэттью перебрался в Лос-Анджелес.
После окончания Колумбийского университета в качестве дополнительной работы начал выступать как фотомодель, а в 1992 году дебютировал на телеэкране в сериале «Крылья» где снялся только в 1 эпизоде. Следующая роль в фильме «Мой парень воскрес» принесли ему уже небольшую известность и открыли дорогу дальше. Но главным образом Фокс стал известен ролью в сериалах «Нас пятеро» и «Говорящий с призраками». После этих двух успешных сериалов, Фокс два года снимался в основном в ролях второго плана, пока в 2004 году не пошёл на пробы на одну из главных ролей в сериале «Остаться в живых». С 2004 года и по 2010 год, Фокс уделял большую часть времени этому сериалу. Первоначально он пробовался на роль Сойера, но в итоге получил роль доктора Джека Шепарда. Кстати эта роль изначально была предложена Майклу Китону, но он отклонил её по причине «его слишком скорой гибели». После запуска производства сериала персонажа Мэттью Фокса было решено оставить в живых.
С 1991 года женат на Маргарите Рончи, имеет двух детей — дочь Кайл Эллисон (1998 г.р.) и сына Байрона (2001 г.р.).
Фокс — футбольный фанат, болеет за Philadelphia Eagles NFL.
В августе 2011 года Мэттью Фокс был задержан полицией Кливленда, штат Огайо. Оказывается, актёр избил водителя автобуса (на этом автобусе проходила вечеринка) Хизер Борманн, которая не пустила его туда, потому что он не был приглашён. По словам потерпевшей, пьяный Фокс ударил её в живот и грудь, она ответила тем же — ударила его в челюсть. Через несколько часов после задержания актёра отпустили под залог.