Мать Майкла Уэтерли — Патриция Уэтерли, отец — сэр Майкл Мэннинг Уэтерли, миллионер, заработавший свое состояние на импорте в США швейцарских армейских ножей. Майкл — младший из 6 детей в семье. Своё детство он провел в Фэйрфилде, штат Коннектикут. Поступил в колледж, но вскоре бросил его. Также он бросил ещё несколько учебных заведений, поскольку хотел заняться актёрской карьерой. Такое отношение к образованию спровоцировало ссору Майкла с отцом, который даже угрожал лишить Майкла наследства. Но Майкла не остановило ни то, что он останется без диплома, ни то, что может потерять крышу над головой и гарантированно обеспеченную старость. Он начал реализовывать свою мечту. Уже с детства у Майкла было 2 увлечения — кино и музыка (играет на гитаре и пианино). До того как у него начали появляться первые роли, он играл в любительской рок-группе, а также подрабатывал в случайных местах — продавцом обуви, разносчиком пиццы и клерком в видеоархиве телеканала ABC.
Карьера на телевидении началась с эпизодических ролей в сериалах «Бесконечная любовь» (Loving), «The City» и «Шоу Косби» (The Cosby Show). За первую же роль в «Бесконечной любви» актёр получил две номинации «Soap Opera Digest Awards» — «выдающийся начинающий актёр» и «самая жгучая мужская роль».
Позже Майкл переезжает в Лос-Анджелес. Там он получил роль в комедийном сериале «Significant Others», где играла Дженнифер Гарнер, но этот проект канала FOX оказался закрытым спустя всего 6 эпизодов.
В 2000 году у Майкла начался прорыв в карьере благодаря тому, что Джеймс Кэмерон взял его на одну из главных ролей в фантастический приключенческий сериал «Темный ангел» (Dark Angel). Сериал продержался на экранах всего два сезона, однако именно этот проект принес Уэтерли настоящую известность. За эту роль он получил несколько номинаций — «Saturn Awards» как «Лучший актёр второго плана в телесериале», а также номинацию на премию «Teen Choice Awards».
В 2003-м году Майкл получил роль в телесериале Морская полиция: Cпецотдел, в котором снимается и по сей день. Он исполняет роль специального агента Энтони Диноззо.
В 1995-м году Уэтерли женился на актрисе Амелии Хайнл (Amelia Heinle), коллеге по «Loving» и «The City». Сын, Аугуст Мэннинг, родился в 1996 году. В 1997 брак распался. В 2000 году Майкл был помолвлен с Джессикой Альбой, с которой он работал на одной площадке во время съемок сериала «Тёмный ангел». Однако пара распалась вскоре после завершения съёмок. Через некоторое время в прессе писали, что Уэтерли встречается с Рэйчел Хантер. Дело до свадьбы не дошло, и актёр являлся одним из самых завидных и привлекательных холостяков Лос-Анджелеса. В сентябре 2009 года Майкл Уэтерли женился на Бояне Янкович (Bojana Jankovic), враче-онкологе родом из Сербии.