Майкл Эндрю Маккаган родился в Сиэтле, штат Вашингтон 5 февраля 1964 года. Он был младшим из восьми детей Элмера (Мак) и Алисы (Мария) Маккаганов. Они были музыкальной семьей, каждый из них играл, по крайней мере, на одном музыкальном инструменте. Его брат Брюс преподавал ему первые уроки игры на бас-гитаре. МакКаган развивал свои навыки, самостоятельно играя песни из альбомов «1999» Принса и «Damaged» группы Black Flag.
Подрастая, Маккаган был поклонником таких артистов, как James Gang, Слай Стоун, Led Zeppelin, Vanilla Fudge, Джими Хендрикс, и New York Dolls. Его кумиром в это время был Джонни Сандерс .
В 1984 году Маккаган какое-то время жил в Лос-Анжелесе и работал в ресторане Black Angus (в районе ), калифорнийском закусочном сервере.
Свой родной Сиэтл Маккаган в ту пору описывает, как «шумный рок-н-рольный город с хип-хоп подпольем».
МакКаган, как и Иззи Стрэдлин, исполнял несколько песен в качестве вокалиста (такие как «So Fine» из альбома «Use Your Illusion II» и нескольких композиций на кавер-альбоме «The Spaghetti Incident?», в том числе концертный фаворит «Attitude», кавер-версию Misfits. Будучи фанатом Sex Pistols, Ramones и The Clash, он привнес в группу влияние панка; МакКаган также ссылается на Пола Симонона из The Clash, как его любимого басиста. Кроме этого он фанат Сида Вишеса.
Стивен Адлер и Стрэдлин покинули группу в 1990 и 1991 годах соответственно. Между тем, в 1990 году, Маккаган и Слэш сочинили и сыграли несколько песен на альбоме «Brick by Brick» Игги Попа.
В 1993 году, после нескольких попыток реабилитации от наркотической зависимости, Маккаган приступил к сольной карьере с альбомом «Believe in Me». Партии почти всех инструментов на этом альбоме музыкант записал самостоятельно.
Опухоль поджелудочной железы пропускала пищеварительные ферменты в его тело, создавая ожоги третий степени в нижней части его тела. Доктор МакКагана не стал делать операцию сразу же, вместо этого он вел наблюдение Даффа в течение нескольких дней. Если операция была проведена сразу, МакКагану пришлось бы провести остаток своей жизни на диализе. Опухоль пошла на убыль, и МакКаган познал суровый урок. Врачи сказали, что если он не бросит пить, то умрет в течение месяца, поэтому Дафф решил стать трезвенником.
В 1995 году Маккаган сотрудничал со Слэшем в его сольном проекте Slash's Snakepit, в том числе был соавтором песни «Beggars and Hangers-On», которую он исполнил на концерте группы в Palace, в мае того же года.
Маккаган также пробовал себя в актерской карьере. В 1997 году он снялся в телесериале «Скользящие» в роли мертвого вампира-рокера. Трансляция сериала проходила в мае того же года.
В 2000 году Маккаган вместе с Уэйном Крамером из MC5 и Брайаном Джеймсом из The Damned собрал группу Mad for the Racket, также известную как The Racketeers. На место барабанщика они пригласили несколько звездных гостей, таких как Стюарт Коупленд (The Police), Клем Барк (Blondie) и Брук Эвери (англ. Brock Avery).
В 2001 году воссоединились Loaded, выступив в сиэтлском клубе. В том же году Маккаган бежал марафон под номером «11468».
Первоначально состав группы был сбором друзей, которые джемовали вместе в Viper Room. Дафф сформировал группу вместе с Стивом Джонсом из Sex Pistols, Джоном Тейлором из Duran Duran и его коллегой по группе Guns N' Roses Мэттом Сорумом. Они записали один одноименный альбом в 1996 году на лейбле Maverick Records, а также совершили краткий тур по Европе и Северной Америке.
В апреле 1999 года, они воссоединились на короткое время, дав три концерта в Viper Room.
Группа воссоединилась вновь, 7 декабря 2006 года, отыграв один концерт.
27 августа 1997, у него родилась дочка Грэйс, от модели/дизайнера купальников Сьюзан Холмс. Они поженились 28 августа 1999 года. 14 июля 2000 года у них родилась вторая дочь, Mэй Мэри.
В настоящее время Дафф публикуется в финансовой колонке журнала «Playboy»
В апреле 1994 года, Маккаган был одним из последних подтвержденных людей, которые видели фронтмена группы Nirvana, Курта Кобейна, живым. Он сидел рядом с Кобейном во время полета из Лос-Анджелеса в Сиэтл.