Прозвище — «Убийца с лицом младенца» (baby faced assassin).
Дебютировал в ноябре 1989 года.
В марте 1995 года победил чемпиона мира во 2-м легчайшем весе по версии WBO Дэниела Хименеса.
В феврале 1996 года Марко Антонио Баррера встретился с Кеннеди Маккини. Это был дебют версии HBO BAD — Boxing After Dark. Данная версия была выделена специально для боев малоизестных (Баррера на момент поединка был малоизвестен), начинающих боксеров, а также для нетитульных боев известных боксеров. Поединок получился очень зрелищным. Поначалу бой шёл ровно — более высокий Маккини за счет движения держал дистанцию, но после середины боя, Баррера начал дистанцию постоянно сокращать. За минуту до конца 8-го раунда Баррера пробил тройку — левый крюк в голову, правый — в тело и снова левый — в голову. Маккини упал. Он встал на счет 8. Баррера бросился добивать. Он провел серию ударов в голову. Американец сместился в сторону и попытался отойти назад, но его настиг левый хук Барреры. Маккини свалился на канаты. Он сразу же поднялся. Рефери хотел было отсчитать нокдаун, но Баррера форсировал события — начал избивать противника ещё сильнее. Американец с трудом выбрался из угла и попытался вновь отойти назад, но тут в его челюсть пришёлся правый хук. На этот раз Маккини упал на канвас, и сразу же вскочил. В бою действовало правило 3-х нокдаунов — следующий нокдаун в раунде означал автоматическую остановку боя. У Барреры оставалось 15 секунд на добивание — он обрушил град ударов, но Маккини выстоял. «McKinney survive» (Маккини выживает) — прокричал комментатор HBO Джим Лэмпли сразу же после гонга, известившего об окончании 8-го раунда. За минуту до конца 9-го раунда Баррера зажал Маккини в углу и провел серию ударов. Спасаясь, Маккини опустился на пол, и сразу же встал. Рефери отсчитал нокдаун. В конце 10-го раунда Маккини успешно атаковал мексиканца. Баррера в контраатаке провел двойку и попал в челюсть американцу. У того вылетела капа. Тем не менее Маккини продолжал уверенно бомбить ударами Барреру. После того как Баррера сблизился с противником рефери прервал поединок для того чтобы секунданты американца вставили капу обратно. Маккини выразил недовольство этим. Баррера получил несколько секунд передышки. В 11-м раунде Маккини, проскочив слева направо, ударил мощный правый хук, который пришёлся прямо в челюсть мексиканцу. Баррера присел, и левой рукой оперся о пол, но тут же встал. Рефери отсчитал нокдаун. Мексиканец не согласился с нокдауном, посчитав, что поскользнулся. В начале 12-го раунде Баррера пробил несколько ударов по туловищу. Маккини сделал движение назад, и поскользнувшись, упал на спину. Рефери, несмотря на протест американца, отсчитал нокдаун. В середине 12-го раунда Баррера провел левых хук в печень. Маккини через мгновение опустился на колено. Рефери неожиданно не стал отсчитывать нокдаун. Маккини поднялся, и Баррера бросился с сумбурную атаку. Мексиканец провел несколько точных хуков с правой руки. За минуту до конца, при отходе назад, Маккини пропустил очередной хук, после чего его повело, и он упал. Рефери решил, что с него хватит, и остановил бой.
В нобяре 1996 года Баррера был дисквалифицирован в поединке против Джуниора Джонса.
В апреле 1997 года в реванше Баррера вновь проиграл Джуниору Джонсу.
В октябре 1998 года в бою за вакантный пояс во 2-м легчайшем весе по версии WBO Баррера нокаутировал Ричи Вентона.
В феврале 2000 года состоялся бой двух известных боксеров — Марко Антонио Барреры и непобеждённого Эрика Моралеса. Раздельным решением судей победил Моралес.
В марте 2001 года Барррера победил непобеждённого Насима Хамеда.
В июне 2002 года в бою Баррера вышел на 2-й бой против чемпиона мира в полулегком весе по версии WBC непобеждённого Эрика Моралеса. На этот раз единогласным решением судей победил Баррера.
В ноябре 2002 года Баррера победил Джонни Тапию.
В апреле 2003 года года Марко Антонио Баррера встретился с Кевином Келли. В середине 1-го раунда Баррера провел правый кросс в челюсть и туда же левый хук. Келли рухнул на настил. Он поднялся на счет 5. Баррера попытался добить противника, но Келли начал бегать от него. В начале 5-го раунда Келли пошёл в атаку. Баррера в контратаке провел левый хук в корпус, затем туда же правый. Келли отошёл к канатам. Баррера провел правый хук в челюсть. Келли упал. Он встал на счет 5. Баррера бросился в атаку. Он провел несколько несколько серий в голову и в корпус. Под воздействием ударов Келли вновь упал на канвас. Он поднялся на счет 9. Баррера начал избивать противника, и рефери сразу же прекратил поединок. Келли не спорил.
В ноябре 2003 года Барера встретился с филиппинцем Мэнни Пакьяо. В начале 1-го раунда Пакьяо пробил левый кросс, но неудачно держал равновесие, и упал. Рефери отсчитал нокдаун. Филиппинец не согласился с ним. При просмотре повтора комментатор HBO Ларри Мерчант сказал, что не было удара со стороны Барреры, поэтому это не нокдаун. В начале 3-го раунда Пакьяо провел двойку в голову, и мексиканец сел на ринг. Он встал на счет 8. Пакьяо бросился его добивать, но Баррера сам пошёл в атаку. В размене больше преуспел филиппинец, но добить мексиканца не смог. В середине 9-го раунда Баррера сошлись с Пакьяо в клинче. Рефери дал команду «брейк», и в это время Баррера провел левый хук в челюсть Пакьяо. Рефери оштрафовал мексиканца на одно очко. В конце 11-го раунда Пакьяо провел двойку в челюсть Барерры. Тот попытался спастись в клинче, но не смог в него войти, и упал на колено. Он встал на счет 7. Пакьяо сразу же пошёл в атаку. Он загнал Барреру к канатам, и начал его бомбить. Видя это избиение, к рингу поднялся представитель угла мексиканца, и просигналил об остановке боя. Рефери прекратил поединок.
В июне 2004 года Баррера нокаутировал Поли Айялу.
В ноябре 2004 года состоялся 3-й бой Марко Антонио Барреры и Эрика Моралеса. По итогам 12-ти раундов решением большинства победил Баррера.
В марте 2007 года Баррера проиграл Хуану Мануэлю Маркесу.
В октябре 2007 года состоялся 2-й бой между Марко Антонио Баррерой и Мэнни Пакьяо. Пакьяо переработал мексиканца. В конце 11-го раунда Пакьяо выбросил большое количество точных ударов в голову Барреры. Мексиканец пошёл в клинч. Рефери начал разнимать их, и тут Баррера выбросил левый хук в голову Пакьяо. Рефери снял с мексиканца за это очко. По итогам 12 раундов судьи единогласным решением объявили победителем Пакьяо.
В ноябре 2008 года Баррера легко победил техническим нокаутом Сэмми Вентуру.
31 января 2009 года победил кубинца Фродиса Рохаса, который был дисквалифицирован в третьем раунде за удар головой. Удар привёл к сильному рассечению у Барреры.